Domatinostat i kombination med Avelumab hos patienter med behandlingsnaiva metastaserande Merkelcellscancer (MERKLIN 1)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke.
2. Ålder 18 år vid underskrift av Informed Consent Form (ICF).

3. Histologiskt bevisad MCC.

   • Bekräftelse av diagnosen genom immunhistokemi enligt standard vid institutionen, inklusive (men inte begränsat till) CK20 och TTF-1.
   • Patienter måste ha metastaserande eller distalt återkommande sjukdom; Ml-status måste bekräftas vid inresa.
   • Patienter får inte ha fått någon tidigare systemisk behandling för metastaserande MCC. Tidigare behandling i adjuvansmiljön (ingen kliniskt detekterbar sjukdom; ingen metastaserande sjukdom) kommer att tillåtas, om behandlingens slut inträffade minst 6 månader innan studiestarten, dvs undertecknande av ICF.
4. Färsk biopsi eller arkivtumörvävnad (inte äldre än 3 månader) från en obestrålad lesion.
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 till 1 vid studiestart.
6. Beräknad förväntad livslängd på mer än 12 veckor.
7. Sjukdom måste vara mätbar med minst en endimensionell mätbar lesion med RECIST vl.l (inklusive hudskador).

8. Adekvat hematologisk funktion och organfunktion definierad av följande parametrar:

   Adekvat hematologisk funktion definieras av

   • Antal vita blodkroppar (WBC) > 3000/pl
   • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500/pl
   • Antal lymfocyter > 500/pl
   • Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl (eller > 5,6 mmol/L), kan ha transfunderats
   • Trombocytantal > 100 000/pl

   Adekvat leverfunktion definieras av

   • Serum totalt bilirubin < 1,5 x ULN
   • ALT och/eller AST < 1,5 x ULN

   Adekvat njurfunktion definieras av

   • eGFR > 60 ml/min (enligt Cockcroft-Gaults formel)

9. Mycket effektiv preventivmedel för både manliga och kvinnliga försökspersoner om risk för befruktning föreligger. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest innan de får den första dosen av studieläkemedlet och måste följa preventivmetoder som krävs i studieprotokollet.

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i en annan interventionell klinisk studie under de senaste 30 dagarna (deltagande i observationsstudier är tillåtet)
2. Samtidig behandling med ett otillåtet läkemedel.
3. Tidigare behandling med någon histondeacetylas (HDAC)-hämmare eller antikropp/läkemedel som riktar sig mot T-cells-koregulatoriska proteiner (immunkontrollpunkter) såsom antiprogrammerad död 1 (PD-1), antiprogrammerad dödsligand 1 (PD-L1) eller anti-cytotoxisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4) antikropp.
4. Samtidig anticancerbehandling (till exempel cytoreduktiv terapi, strålbehandling, immunterapi eller cytokinterapi förutom erytropoietin). Strålbehandling som ges till ytliga lesioner är inte tillåten om sådana lesioner anses vara målskador i effektutvärderingen eller kan påverka effektutvärderingen av studiebehandlingen.
5. Större operation av någon anledning, förutom diagnostisk biopsi, inom 4 veckor och/eller om patienten inte har återhämtat sig helt från operationen.
6. Samtidig systemisk behandling med steroider eller andra immunsuppressiva medel (t.ex. metotrexat, azatioprin, interferoner, mykofenolat, anti-TNF-medel och andra), eller användning av något prövningsläkemedel inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Kortvarig administrering av systemiska steroider t.ex. för allergiska reaktioner eller hantering av immunrelaterade biverkningar [irAE] under studien är tillåten. Patienter som behöver hormonersättning med kortikosteroider för binjurebarksvikt är också berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser < 10 mg eller motsvarande prednison per dag.
7. Tillstånd som kräver systemisk antiarytmisk behandling som är kända för att förlänga QT/QTc-intervallet, patienter med QTcF-intervall >480 msek på minst 2 separata och på varandra följande EKG vid screening eller en medicinsk historia av långt QT-syndrom.
8. Patienter med aktiva metastaser i det centrala nervsystemet (CNS) utesluts och en hjärn-CT/MRT kommer att krävas under screening om den inte utförs inom 6 veckor före den planerade starten av studiebehandlingen. Patienter med en historia av behandlade CNS-metastaser (genom kirurgi eller strålbehandling) är inte kvalificerade såvida de inte har återhämtat sig helt från behandlingen, inte visat någon progression under minst 2 månader och inte kräver fortsatt steroidbehandling.
9. Anamnes med eller samtidiga maligniteter, förutom att maligniteten är kliniskt obetydlig, ingen systemisk behandling är eller har behövts under de senaste 6 månaderna och patienten är kliniskt stabil
10. Tidigare organtransplantation (inklusive allogen stamcellstransplantation).
11. Alla aktiva gastrointestinala störningar som kan störa absorptionen av domatinostat som kännetecknas av malabsorption eller oförmåga att svälja tabletter enligt utredarens bedömning.
12. Positiv testning för HIV eller känd AIDS eller HBV- eller HCV-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-RNA om anti-HCV-antikroppsscreeningen är positiv).
13. Aktiv eller historia av någon autoimmun sjukdom (förutom patienter med vitiligo) eller immunsjukdomar som krävde behandling med systemiskt immunmodulerande läkemedel.
14. Historik eller aktuella bevis på kliniskt relevanta allergier eller överkänslighet, vilket inkluderar kända eller misstänkta intolerabilitet som tillskrivs domatinostat eller avelumab eller till beståndsdelar av domatinostat-tabletter eller avelumab-infusion och kända allvarliga överkänslighetsreaktioner (grad 3) mot monoklonala antikroppar.
15. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling Grad > 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0; dock kommer sensorisk neuropati Grad < 2 att vara acceptabelt.
16. Graviditet eller amning period.
17. Känt eller misstänkt alkohol- eller drogmissbruk.

18. Kliniskt signifikant (dvs. aktiva) kardiovaskulära och/eller tromboemboliska sjukdomar:

    • Cerebral vaskulär olycka eller stroke < 6 månader före inskrivning.
    • Okontrollerad hypertoni
    • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV)
    • Allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering (patienter med status post pacemaker och/eller defibrillatorimplantation kan inkluderas)
    • Symtomatisk ischemisk eller svår hjärtklaffsjukdom
    • Instabil angina pectoris eller en hjärtinfarkt inom 6 månader före screening, d.v.s. signering av ICF
19. Alla andra signifikanta sjukdomar (till exempel inflammatorisk tarmsjukdom), som enligt utredaren kan försämra patientens tolerans mot studiebehandlingen.
20. Alla psykiatriska tillstånd som skulle förbjuda förståelse eller givande av informerat samtycke.
21. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.
22. Administrering av ett levande vaccin inom 28 dagar före administrering av studieläkemedlet. Levande vaccin är också förbjudna under studiebehandling.