Domatinostat em combinação com avelumabe em pacientes com carcinoma de células de Merkel metastático virgem de tratamento (MERKLIN 1)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado.
2. Idade 18 anos na assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

3. CCM comprovado histologicamente.

   • Confirmação do diagnóstico por imuno-histoquímica conforme padrão da instituição, incluindo (mas não limitado a) CK20 e TTF-1.
   • Os pacientes devem ter doença metastática ou recorrente distalmente; O status de ml deve ser confirmado na entrada.
   • Os pacientes não devem ter recebido nenhum tratamento sistêmico anterior para MCC metastático. O tratamento prévio no cenário adjuvante (sem doença clinicamente detectável; sem doença metastática) será permitido, se o término do tratamento ocorrer pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo, ou seja, assinatura do TCLE.
4. Biópsia recente ou tecido tumoral de arquivo (com menos de 3 meses) de uma lesão não irradiada.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 na entrada do estudo.
6. Expectativa de vida estimada de mais de 12 semanas.
7. A doença deve ser mensurável com pelo menos uma lesão mensurável unidimensional por RECIST vl.l (incluindo lesões cutâneas).

8. Função hematológica e orgânica adequada definida pelos seguintes parâmetros:

   Função hematológica adequada definida por

   • Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3000/pl
   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) > 1500/pl
   • Contagem de linfócitos > 500/pl
   • Hemoglobina (Hb) > 9 g/dl (ou > 5,6 mmol/L), pode ter sido transfundida
   • Contagem de plaquetas > 100.000/pl

   Função hepática adequada definida por

   • Bilirrubina total sérica < 1,5 x LSN
   • ALT e/ou AST < 1,5 x LSN

   Função renal adequada definida por

   • eGFR > 60 ml/min (conforme fórmula de Cockcroft-Gault)

9. Contracepção altamente eficaz para homens e mulheres, se houver risco de concepção. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo antes de receber a primeira dose da medicação do estudo e devem cumprir os métodos contraceptivos conforme solicitado pelo protocolo do estudo.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico intervencional nos últimos 30 dias (é permitida a participação em estudos observacionais)
2. Tratamento concomitante com uma droga não permitida.
3. Terapia anterior com qualquer inibidor de histona desacetilase (HDAC) ou anticorpos/medicamentos direcionados a proteínas co-reguladoras de células T (pontos de controle imunológicos), como anti-morte programada 1 (PD-1), anti-ligante de morte programada 1 (PD-L1) ou anti-citotóxico Anticorpo antigénio-4 de linfócitos T (CTLA-4).
4. Tratamento anticancerígeno concomitante (por exemplo, terapia citorredutora, radioterapia, terapia imunológica ou terapia com citocinas, exceto eritropoetina). A radioterapia administrada a lesões superficiais não é permitida se tais lesões forem consideradas lesões-alvo na avaliação de eficácia ou puderem influenciar a avaliação de eficácia do tratamento em estudo.
5. Cirurgia de grande porte por qualquer motivo, exceto biópsia diagnóstica, dentro de 4 semanas e/ou se o sujeito não tiver se recuperado totalmente da cirurgia.
6. Terapia sistêmica concomitante com esteróides ou outros agentes imunossupressores (p. metotrexato, azatioprina, interferons, micofenolato, agentes anti-TNF e outros) ou o uso de qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo. Administração de curto prazo de esteroides sistêmicos, por ex. para reações alérgicas ou gerenciamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico [irAE] durante o estudo é permitido. Além disso, os pacientes que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides para insuficiência adrenal são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses < 10 mg ou prednisona equivalente por dia.
7. Condições que requerem terapia antiarrítmica sistêmica conhecida por prolongar o intervalo QT/QTc, pacientes com intervalo QTcF >480 mseg em pelo menos 2 ECGs separados e consecutivos na triagem ou histórico médico de síndrome do QT longo.
8. Os pacientes com metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) são excluídos e uma TC/RM do cérebro será necessária durante a triagem se não for realizada dentro de 6 semanas antes do início planejado do tratamento do estudo. Indivíduos com histórico de metástases do SNC tratadas (por cirurgia ou radioterapia) não são elegíveis, a menos que tenham se recuperado totalmente do tratamento, demonstrado ausência de progressão por pelo menos 2 meses e não necessitem de terapia contínua com esteroides.
9. História ou malignidades concomitantes, exceto que a malignidade é clinicamente insignificante, nenhum tratamento sistêmico é ou foi necessário nos últimos 6 meses e o paciente está clinicamente estável
10. Transplante de órgão anterior (incluindo transplante alogênico de células-tronco).
11. Qualquer distúrbio gastrointestinal ativo que possa interferir na absorção do domatinostat, caracterizado por má absorção ou incapacidade de engolir comprimidos, de acordo com o julgamento do investigador.
12. Teste positivo para HIV ou AIDS conhecida ou infecção por HBV ou HCV na triagem (antígeno de superfície de HBV positivo ou RNA de HCV se a triagem de anticorpos anti-HCV for positiva).
13. Ativo ou histórico de qualquer doença autoimune (exceto para pacientes com vitiligo) ou doenças imunológicas que exigiam tratamento com imunomoduladores sistêmicos.
14. História ou evidência atual de alergias ou hipersensibilidade clinicamente relevantes, que incluem intolerabilidades conhecidas ou suspeitas atribuídas ao domatinostat ou avelumabe ou aos constituintes dos comprimidos de domatinostat ou da infusão de avelumabe e reações de hipersensibilidade graves conhecidas (Grau 3) a anticorpos monoclonais.
15. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior Grau > 1 Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE) versão 5.0; no entanto, a neuropatia sensorial de grau < 2 será aceitável.
16. Gravidez ou período de lactação.
17. Abuso conhecido ou suspeito de álcool ou drogas.

18. Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doenças cardiovasculares e/ou tromboembólicas:

    • Acidente vascular cerebral ou acidente vascular cerebral < 6 meses antes da inscrição.
    • hipertensão descontrolada
    • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV)
    • Arritmia cardíaca grave que requer medicação (podem ser incluídos pacientes com status pós implante de marca-passo e/ou desfibrilador)
    • Doença cardíaca valvar grave ou isquêmica sintomática
    • Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem, ou seja, assinatura do TCLE
19. Todas as outras doenças significativas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) que, na opinião do Investigador, possam prejudicar a tolerância do paciente ao tratamento do estudo.
20. Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.
21. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
22. Administração de uma vacina viva dentro de 28 dias antes da administração do medicamento do estudo. As vacinas vivas também são proibidas durante o tratamento do estudo.