Доматиностат в комбинации с авелумабом у пациентов с метастатической карциномой из клеток Меркеля, ранее не получавших лечения (MERKLIN 1)

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие.
2. Возраст 18 лет на момент подписания Формы информированного согласия (ICF).

3. Гистологически доказанный MCC.

   • Подтверждение диагноза с помощью иммуногистохимии в соответствии со стандартом учреждения, включая (но не ограничиваясь) CK20 и TTF-1.
   • Пациенты должны иметь метастатическое или дистально рецидивирующее заболевание; Статус ML должен быть подтвержден при входе.
   • Пациенты не должны получать какое-либо предшествующее системное лечение метастатического MCC. Предварительное лечение в условиях адъювантной терапии (отсутствие клинически определяемого заболевания; отсутствие метастатического заболевания) будет разрешено, если окончание лечения произошло не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, т. е. до подписания МКФ.
4. Свежий биоптат или архив ткани опухоли (не старше 3 мес) из необлученного очага.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) от 0 до 1 при включении в исследование.
6. Расчетная продолжительность жизни более 12 недель.
7. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с одним одномерным измеримым поражением по RECIST vl.l (включая поражения кожи).

8. Адекватная гематологическая и органная функция определяется следующими параметрами:

   Адекватная гематологическая функция определяется

   • Количество лейкоцитов (WBC) > 3000/мкл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1500/мкл
   • Количество лимфоцитов > 500/мкл
   • Гемоглобин (Hb) > 9 г/дл (или > 5,6 ммоль/л), возможно, после переливания
   • Количество тромбоцитов > 100 000/мкл

   Адекватная функция печени определяется

   • Общий билирубин сыворотки < 1,5 x ULN
   • АЛТ и/или АСТ < 1,5 x ВГН

   Адекватная функция почек определяется

   • рСКФ > 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)

9. Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин, если существует риск зачатия. Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность до получения первой дозы исследуемого препарата и должны соблюдать методы контрацепции в соответствии с требованиями протокола исследования.

Критерий исключения:

1. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение последних 30 дней (участие в обсервационных исследованиях разрешено)
2. Параллельное лечение запрещенным препаратом.
3. Предшествующая терапия любым ингибитором гистондеацетилазы (HDAC) или антителом/лекарством, нацеленным на корегуляторные белки Т-клеток (иммунные контрольные точки), например, против запрограммированной смерти 1 (PD-1), против запрограммированного лиганда смерти 1 (PD-L1) или против цитотоксического Антитело к Т-лимфоцитарному антигену-4 (CTLA-4).
4. Параллельное противораковое лечение (например, циторедуктивная терапия, лучевая терапия, иммунная терапия или цитокиновая терапия, за исключением эритропоэтина). Лучевая терапия, применяемая к поверхностным поражениям, не допускается, если такие поражения считаются целевыми поражениями при оценке эффективности или могут повлиять на оценку эффективности исследуемого лечения.
5. Обширное хирургическое вмешательство по любой причине, кроме диагностической биопсии, в течение 4 недель и/или если субъект не полностью восстановился после операции.
6. Сопутствующая системная терапия стероидами или другими иммунодепрессантами (например, метотрексат, азатиоприн, интерфероны, микофенолаты, анти-ФНО агенты и др.) или применение любого исследуемого препарата в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. Краткосрочное введение системных стероидов, т.е. при аллергических реакциях или лечении нежелательных явлений, связанных с иммунной системой [irAE] во время исследования. Кроме того, пациенты, нуждающиеся в замещении гормонов кортикостероидами по поводу недостаточности надпочечников, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах < 10 мг или эквивалента преднизолона в день.
7. Состояния, требующие системной антиаритмической терапии, которые, как известно, удлиняют интервал QT/QTc, пациенты с интервалом QTcF > 480 мс по крайней мере на 2 отдельных и последовательных ЭКГ при скрининге или синдром удлиненного QT в анамнезе.
8. Пациенты с активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) исключаются, и во время скрининга потребуется проведение КТ/МРТ головного мозга, если оно не будет выполнено в течение 6 недель до запланированного начала исследуемого лечения. Субъекты с метастазами в ЦНС в анамнезе (с помощью операции или лучевой терапии) не подходят, если они полностью не восстановились после лечения, не продемонстрировали прогрессирования в течение как минимум 2 месяцев и не нуждаются в продолжении стероидной терапии.
9. Злокачественные новообразования в анамнезе или сопутствующие заболевания, за исключением того, что злокачественное новообразование клинически незначимо, системное лечение не требуется или не требовалось в течение последних 6 месяцев, и пациент клинически стабилен.
10. Предшествующая трансплантация органов (включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток).
11. Любое активное желудочно-кишечное расстройство, которое может помешать всасыванию доматиностата, характеризующееся мальабсорбцией или неспособностью глотать таблетки по мнению исследователя.
12. Положительный результат тестирования на ВИЧ или установленную инфекцию СПИДа или ВГВ или ВГС при скрининге (положительный поверхностный антиген ВГВ или РНК ВГС, если скрининг на антитела к ВГС положительный).
13. Наличие в анамнезе любого аутоиммунного заболевания (за исключением пациентов с витилиго) или иммунных заболеваний, требующих лечения системными иммуномодулирующими препаратами.
14. История или текущие данные о клинически значимых аллергиях или гиперчувствительности, включая известную или предполагаемую непереносимость, связанную с доматиностатом или авелумабом или компонентами таблеток доматиностата или инфузии авелумаба, а также известные тяжелые реакции гиперчувствительности (степень 3) на моноклональные антитела.
15. Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией. Степень > 1. Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 5.0; однако сенсорная невропатия степени < 2 будет приемлемой.
16. Беременность или период лактации.
17. Известное или предполагаемое злоупотребление алкоголем или наркотиками.

18. Клинически значимое (т. активные) сердечно-сосудистые и/или тромбоэмболические заболевания:

    • Сосудистое нарушение мозгового кровообращения или инсульт менее 6 месяцев до включения в исследование.
    • Неконтролируемая гипертония
    • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).
    • Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (могут быть включены пациенты с состоянием после имплантации кардиостимулятора и/или дефибриллятора)
    • Симптоматическая ишемическая или тяжелая клапанная болезнь сердца
    • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга, т.е. подписание МКФ
19. Все другие значимые заболевания (например, воспалительные заболевания кишечника), которые, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость пациентом исследуемого лечения.
20. Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия.
21. Недееспособность или ограниченная дееспособность.
22. Введение живой вакцины в течение 28 дней до введения исследуемого препарата. Живые вакцины также запрещены во время исследуемого лечения.