Domatinostat in associazione con Avelumab in pazienti con carcinoma metastatico a cellule di Merkel naïve al trattamento (MERKLIN 1)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato.
2. Età 18 anni alla firma del modulo di consenso informato (ICF).

3. MCC istologicamente provato.

   • Conferma della diagnosi mediante immunoistochimica come da standard presso l'istituto, inclusi (ma non limitati a) CK20 e TTF-1.
   • I pazienti devono avere una malattia metastatica o con recidiva distale; Lo stato Ml deve essere confermato all'ingresso.
   • I pazienti non devono aver ricevuto alcun precedente trattamento sistemico per MCC metastatico. Sarà consentito un precedente trattamento in ambito adiuvante (nessuna malattia clinicamente rilevabile; nessuna malattia metastatica), se la fine del trattamento è avvenuta almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, ovvero la firma dell'ICF.
4. Biopsia fresca o tessuto tumorale archiviato (non più vecchio di 3 mesi) da una lesione non irradiata.
5. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) da 0 a 1 all'ingresso nello studio.
6. Aspettativa di vita stimata superiore a 12 settimane.
7. La malattia deve essere misurabile con almeno una lesione unidimensionale misurabile da RECIST vl.l (comprese le lesioni cutanee).

8. Adeguata funzione ematologica e d'organo definita dai seguenti parametri:

   Adeguata funzione ematologica definita da

   • Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3000/pl
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/pl
   • Conta linfocitaria > 500/pl
   • Emoglobina (Hb) > 9 g/dl (o > 5,6 mmol/L), potrebbe essere stata trasfusa
   • Conta piastrinica > 100.000/pl

   Adeguata funzionalità epatica definita da

   • Bilirubina totale sierica < 1,5 x ULN
   • ALT e/o AST < 1,5 x ULN

   Adeguata funzionalità renale definita da

   • eGFR > 60 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault)

9. Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio e devono rispettare i metodi contraccettivi come richiesto dal protocollo dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico negli ultimi 30 giorni (la partecipazione a studi osservazionali è consentita)
2. Trattamento concomitante con un farmaco non consentito.
3. Terapia precedente con qualsiasi inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC) o anticorpo/farmaco mirato alle proteine ​​coregolatorie delle cellule T (punti di controllo immunitari) come anti-morte programmata 1 (PD-1), anti-morte programmata-ligando 1 (PD-L1) o anti-citotossico Anticorpo antigene-4 dei linfociti T (CTLA-4).
4. Trattamento antitumorale concomitante (ad esempio, terapia citoriduttiva, radioterapia, terapia immunitaria o terapia con citochine ad eccezione dell'eritropoietina). La radioterapia somministrata a lesioni superficiali non è consentita se tali lesioni sono considerate lesioni bersaglio nella valutazione dell'efficacia o possono influenzare la valutazione dell'efficacia del trattamento in studio.
5. Intervento chirurgico maggiore per qualsiasi motivo, eccetto la biopsia diagnostica, entro 4 settimane e/o se il soggetto non si è completamente ripreso dall'intervento.
6. Terapia sistemica concomitante con steroidi o altri agenti immunosoppressori (ad es. metotrexato, azatioprina, interferoni, micofenolato, agenti anti-TNF e altri) o l'uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Somministrazione a breve termine di steroidi sistemici, ad es. per reazioni allergiche o la gestione di eventi avversi immuno-correlati [irAE] durante lo studio è consentito. Inoltre, i pazienti che necessitano di sostituzione ormonale con corticosteroidi per insufficienza surrenalica sono ammissibili se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale ea dosi < 10 mg o equivalente di prednisone al giorno.
7. Condizioni che richiedono una terapia antiaritmica sistemica nota per prolungare l'intervallo QT/QTc, pazienti con intervallo QTcF >480 msec su almeno 2 ECG separati e consecutivi allo screening o anamnesi di sindrome del QT lungo.
8. I pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) sono esclusi e durante lo screening sarà richiesta una TC/RM cerebrale se non eseguita entro 6 settimane prima dell'inizio pianificato del trattamento in studio. I soggetti con una storia di metastasi del SNC trattate (tramite intervento chirurgico o radioterapia) non sono ammissibili a meno che non si siano completamente ripresi dal trattamento, non abbiano dimostrato alcuna progressione per almeno 2 mesi e non richiedano il proseguimento della terapia steroidea.
9. Storia di neoplasie maligne concomitanti, eccetto che la neoplasia è clinicamente insignificante, nessun trattamento sistemico è o è stato richiesto negli ultimi 6 mesi e il paziente è clinicamente stabile
10. Precedente trapianto di organi (compreso il trapianto allogenico di cellule staminali).
11. Qualsiasi disturbo gastrointestinale attivo che potrebbe interferire con l'assorbimento di domatinostat caratterizzato da malassorbimento o incapacità di deglutire le compresse secondo il giudizio dello Sperimentatore.
12. Test positivo per HIV o AIDS noto o infezione da HBV o HCV allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se lo screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).
13. Attivo o storia di qualsiasi malattia autoimmune (ad eccezione dei pazienti con vitiligine) o malattie immunitarie che hanno richiesto un trattamento con farmaci immunomodulanti sistemici.
14. Anamnesi o evidenza attuale di allergie o ipersensibilità clinicamente rilevanti, che include intollerabilità note o sospette attribuite a domatinostat o avelumab o ai componenti delle compresse di domatinostat o all'infusione di avelumab e reazioni di ipersensibilità grave note (grado 3) agli anticorpi monoclonali.
15. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente Grado > 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 5.0; tuttavia, la neuropatia sensoriale di Grado < 2 sarà accettabile.
16. Periodo di gravidanza o allattamento.
17. Abuso noto o sospetto di alcol o droghe.

18. Clinicamente significativo (es. attive) malattie cardiovascolari e/o tromboemboliche:

    • Incidente vascolare cerebrale o ictus <6 mesi prima dell'arruolamento.
    • Ipertensione incontrollata
    • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association (NYHA))
    • Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci (possono essere inclusi pazienti con stato post impianto di pacemaker e/o defibrillatore)
    • Cardiopatia valvolare ischemica sintomatica o grave
    • Angina pectoris instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening, ad es. firma ICF
19. Tutte le altre malattie significative (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del paziente al trattamento in studio.
20. Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
21. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
22. Somministrazione di un vaccino vivo entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Anche i vaccini vivi sono vietati durante il trattamento in studio.