Domatinostat i kombinasjon med Avelumab hos pasienter med behandlingsnaivt metastatisk Merkelcellekarsinom (MERKLIN 1)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke.
2. Alder 18 år ved underskrift av Informed Consent Form (ICF).

3. Histologisk påvist MCC.

   • Bekreftelse av diagnosen ved immunhistokjemi i henhold til standard ved institusjonen, inkludert (men ikke begrenset til) CK20 og TTF-1.
   • Pasienter må ha metastatisk eller distalt tilbakevendende sykdom; Ml-status må bekreftes ved innreise.
   • Pasienter skal ikke ha mottatt noen tidligere systemisk behandling for metastatisk MCC. Forutgående behandling i adjuvant setting (ingen klinisk påvisbar sykdom; ingen metastatisk sykdom) vil være tillatt, hvis slutten av behandlingen skjedde minst 6 måneder før studiestart, dvs. signering av ICF.
4. Fersk biopsi eller arkivsvulstvev (ikke eldre enn 3 måneder) fra en ubestrålt lesjon.
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 til 1 ved studiestart.
6. Estimert forventet levealder på mer enn 12 uker.
7. Sykdom må være målbar med minst én endimensjonal målbar lesjon ved RECIST vl.l (inkludert hudlesjoner).

8. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon definert av følgende parametere:

   Tilstrekkelig hematologisk funksjon definert av

   • Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3000/pl
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/pl
   • Lymfocyttantall > 500/pl
   • Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl (eller > 5,6 mmol/L), kan ha blitt transfundert
   • Blodplateantall > 100.000/pl

   Tilstrekkelig leverfunksjon definert av

   • Serum totalt bilirubin < 1,5 x ULN
   • ALT og/eller AST < 1,5 x ULN

   Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av

   • eGFR > 60 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen)

9. Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner dersom det er risiko for unnfangelse. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest før de får den første dosen med studiemedisin og må overholde prevensjonsmetoder som foreskrevet i studieprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk intervensjonsstudie i løpet av de siste 30 dagene (deltagelse i observasjonsstudier er tillatt)
2. Samtidig behandling med et ikke-tillatt legemiddel.
3. Tidligere behandling med en hvilken som helst histon-deacetylase (HDAC)-hemmer eller antistoff/medikament rettet mot T-celle-koregulatoriske proteiner (immune kontrollpunkter) som antiprogrammert død 1 (PD-1), antiprogrammert dødsligand 1 (PD-L1) eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4) antistoff.
4. Samtidig anti-kreftbehandling (for eksempel cytoreduktiv terapi, strålebehandling, immunterapi eller cytokinbehandling med unntak av erytropoietin). Strålebehandling administrert til overfladiske lesjoner er ikke tillatt hvis slike lesjoner anses som mållesjoner i effektevalueringen eller kan påvirke effektevalueringen av studiebehandlingen.
5. Større operasjon uansett årsak, unntatt diagnostisk biopsi, innen 4 uker og/eller hvis forsøkspersonen ikke har kommet seg helt etter operasjonen.
6. Samtidig systemisk behandling med steroider eller andre immunsuppressive midler (f. metotreksat, azatioprin, interferoner, mykofenolat, anti-TNF-midler og andre), eller bruk av et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 28 dager før start av studiebehandling. Kortvarig administrering av systemiske steroider f.eks. for allergiske reaksjoner eller behandling av immunrelaterte bivirkninger [irAE] under studien er tillatt. Pasienter som trenger hormonerstatning med kortikosteroider for binyrebarksvikt er også kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser < 10 mg eller tilsvarende prednison per dag.
7. Tilstander som krever systemisk antiarytmisk behandling kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet, pasienter med QTcF-intervall >480 msek på minst 2 separate og påfølgende EKG ved screening eller en sykehistorie med lang QT-syndrom.
8. Pasienter med metastaser i det aktive sentralnervesystemet (CNS) er ekskludert og en hjerne-CT/MRI vil være nødvendig under screening hvis den ikke utføres innen 6 uker før den planlagte starten av studiebehandlingen. Personer med en historie med behandlede CNS-metastaser (ved kirurgi eller strålebehandling) er ikke kvalifisert med mindre de har kommet seg helt etter behandlingen, ikke har vist progresjon på minst 2 måneder og ikke trenger fortsatt steroidbehandling.
9. Anamnese med eller samtidige maligniteter, bortsett fra at maligniteten er klinisk ubetydelig, ingen systemisk behandling er eller har vært nødvendig de siste 6 månedene, og pasienten er klinisk stabil
10. Tidligere organtransplantasjon (inkludert allogen stamcelletransplantasjon).
11. Enhver aktiv gastrointestinal lidelse som kan forstyrre absorpsjonen av domatinostat karakterisert ved malabsorpsjon eller manglende evne til å svelge tabletter i henhold til etterforskerens vurdering.
12. Positiv testing for HIV eller kjent AIDS eller HBV- eller HCV-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV RNA hvis anti-HCV-antistoffscreeningen er positiv).
13. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom (bortsett fra pasienter med vitiligo) eller immunsykdommer som krevde behandling med systemisk immunmodulerende legemidler.
14. Anamnese eller nåværende bevis på klinisk relevante allergier eller overfølsomhet, som inkluderer kjente eller mistenkte intolerabiliteter tilskrevet domatinostat eller avelumab eller til bestanddeler av domatinostat-tabletter eller avelumab-infusjon og kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner (grad 3) mot monoklonale antistoffer.
15. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling Grad > 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 5.0; Imidlertid vil sensorisk nevropati Grad < 2 være akseptabelt.
16. Graviditet eller amming.
17. Kjent eller mistenkt alkohol- eller narkotikamisbruk.

18. Klinisk signifikant (dvs. aktive) kardiovaskulære og/eller tromboemboliske sykdommer:

    • Cerebral vaskulær ulykke eller hjerneslag < 6 måneder før påmelding.
    • Ukontrollert hypertensjon
    • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV)
    • Alvorlig hjertearytmi som krever medisinering (pasienter med status post pacemaker og/eller defibrillatorimplantasjon kan inkluderes)
    • Symptomatisk iskemisk eller alvorlig hjerteklaffsykdom
    • Ustabil angina pectoris eller et hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening, dvs. signering av ICF
19. Alle andre betydelige sykdommer (for eksempel inflammatorisk tarmsykdom), som etter etterforskerens mening kan svekke pasientens toleranse for studiebehandlingen.
20. Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke.
21. Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne.
22. Administrering av en levende vaksine innen 28 dager før administrasjon av studiemedikament. Levende vaksiner er også forbudt under studiebehandling.