Domatinostat in Kombination mit Avelumab bei Patienten mit therapienaivem metastasiertem Merkelzellkarzinom (MERKLIN 1)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
2. Alter 18 Jahre bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF).

3. Histologisch gesichertes MCC.

   • Bestätigung der Diagnose durch Immunhistochemie gemäß Standard in der Einrichtung, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) CK20 und TTF-1.
   • Die Patienten müssen eine metastasierte oder distal rezidivierende Erkrankung haben; Der ML-Status muss bei der Einreise bestätigt werden.
   • Die Patienten dürfen zuvor keine systemische Behandlung des metastasierten MCC erhalten haben. Eine vorherige Behandlung im adjuvanten Setting (keine klinisch nachweisbare Erkrankung; keine metastasierende Erkrankung) ist zulässig, wenn das Ende der Behandlung mindestens 6 Monate vor Studieneintritt, d. h. Unterzeichnung der ICF, liegt.
4. Frische Biopsie oder archiviertes Tumorgewebe (nicht älter als 3 Monate) aus einer unbestrahlten Läsion.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 bis 1 bei Studieneintritt.
6. Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
7. Die Krankheit muss mit mindestens einer eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST vl.l (einschließlich Hautläsionen) messbar sein.

8. Angemessene hämatologische und Organfunktion definiert durch die folgenden Parameter:

   Angemessene hämatologische Funktion definiert durch

   • Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) > 3000/pl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/pl
   • Lymphozytenzahl > 500/pl
   • Hämoglobin (Hb) > 9 g/dl (oder > 5,6 mmol/l), wurde möglicherweise transfundiert
   • Thrombozytenzahl > 100.000/pl

   Angemessene Leberfunktion definiert durch

   • Gesamtbilirubin im Serum < 1,5 x ULN
   • ALT und/oder AST < 1,5 x ULN

   Ausreichende Nierenfunktion definiert durch

   • eGFR > 60 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel)

9. Hochwirksame Empfängnisverhütung für Männer und Frauen, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben, bevor sie die erste Dosis der Studienmedikation erhalten, und müssen die im Studienprotokoll vorgeschriebenen Verhütungsmethoden einhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage (die Teilnahme an Beobachtungsstudien ist zulässig)
2. Gleichzeitige Behandlung mit einem nicht zugelassenen Medikament.
3. Vorherige Therapie mit einem Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor oder Antikörper/Medikament, das auf T-Zell-Koregulationsproteine ​​(Immun-Checkpoints) abzielt, wie z T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper.
4. Gleichzeitige Krebsbehandlung (z. B. zytoreduktive Therapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder Zytokintherapie mit Ausnahme von Erythropoetin). Eine auf oberflächliche Läsionen angewendete Strahlentherapie ist nicht zulässig, wenn solche Läsionen bei der Wirksamkeitsbewertung als Zielläsionen betrachtet werden oder die Wirksamkeitsbewertung der Studienbehandlung beeinflussen können.
5. Größere Operation aus irgendeinem Grund, außer diagnostischer Biopsie, innerhalb von 4 Wochen und/oder wenn sich der Patient nicht vollständig von der Operation erholt hat.
6. Gleichzeitige systemische Therapie mit Steroiden oder anderen Immunsuppressiva (z. Methotrexat, Azathioprin, Interferone, Mycophenolat, Anti-TNF-Mittel und andere) oder die Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Kurzfristige Verabreichung von systemischen Steroiden, z. für allergische Reaktionen oder das Management von immunbedingten unerwünschten Ereignissen [irAE] während der Studie ist erlaubt. Auch Patienten, die wegen Nebenniereninsuffizienz einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, kommen in Frage, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz und in Dosen von < 10 mg oder einem Äquivalent von Prednison pro Tag verabreicht werden.
7. Erkrankungen, die eine systemische antiarrhythmische Therapie erfordern, von der bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängert, Patienten mit einem QTcF-Intervall >480 ms bei mindestens 2 separaten und aufeinanderfolgenden EKGs beim Screening oder einer Krankengeschichte mit Long-QT-Syndrom.
8. Patienten mit aktiven Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind ausgeschlossen, und während des Screenings ist eine CT/MRT des Gehirns erforderlich, wenn sie nicht innerhalb von 6 Wochen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wird. Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte (durch Operation oder Strahlentherapie) sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie haben sich vollständig von der Behandlung erholt, zeigen seit mindestens 2 Monaten keine Progression und benötigen keine fortgesetzte Steroidtherapie.
9. Anamnestische oder gleichzeitige Malignität, außer dass die Malignität klinisch unbedeutend ist, keine systemische Behandlung in den letzten 6 Monaten erforderlich ist oder war und der Patient klinisch stabil ist
10. Vorherige Organtransplantation (einschließlich allogener Stammzelltransplantation).
11. Jede aktive gastrointestinale Störung, die die Resorption von Domatinostat beeinträchtigen könnte, gekennzeichnet durch Malabsorption oder Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, nach Einschätzung des Prüfarztes.
12. Positiver Test auf HIV oder bekannte AIDS- oder HBV- oder HCV-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn das Anti-HCV-Antikörper-Screening positiv ist).
13. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (außer bei Patienten mit Vitiligo) oder Immunerkrankungen, die eine Behandlung mit systemischen immunmodulierenden Arzneimitteln erforderten.
14. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf klinisch relevante Allergien oder Überempfindlichkeit, einschließlich bekannter oder vermuteter Unverträglichkeiten von Domatinostat oder Avelumab oder von Bestandteilen der Domatinostat-Tabletten oder der Avelumab-Infusion und bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3) auf monoklonale Antikörper.
15. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie Grad > 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0; sensorische Neuropathie Grad < 2 ist jedoch akzeptabel.
16. Schwangerschaft oder Stillzeit.
17. Bekannter oder vermuteter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.

18. Klinisch signifikant (d.h. aktiv) kardiovaskuläre und/oder thromboembolische Erkrankungen:

    • Zerebraler Gefäßunfall oder Schlaganfall < 6 Monate vor der Einschreibung.
    • Unkontrollierter Bluthochdruck
    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV)
    • Schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern (Patienten mit Status nach Schrittmacher- und/oder Defibrillatorimplantation können eingeschlossen werden)
    • Symptomatische ischämische oder schwere Herzklappenerkrankung
    • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, d. h. Unterzeichnung des ICF
19. Alle anderen signifikanten Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankung), die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit des Patienten gegenüber dem Studienmedikament beeinträchtigen könnten.
20. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
21. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
22. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Lebendimpfstoffe sind während der Studienbehandlung ebenfalls verboten.