Domatinostat i kombination med Avelumab hos patienter med behandlingsnaive metastatisk Merkelcellekarcinom (MERKLIN 1)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke.
2. Alder 18 år ved underskrift af Informed Consent Form (ICF).

3. Histologisk dokumenteret MCC.

   • Bekræftelse af diagnosen ved immunhistokemi i henhold til standard på institutionen, herunder (men ikke begrænset til) CK20 og TTF-1.
   • Patienter skal have metastatisk eller distalt tilbagevendende sygdom; Ml-status skal bekræftes ved indrejse.
   • Patienter må ikke have modtaget nogen tidligere systemisk behandling for metastatisk MCC. Forudgående behandling i adjuverende omgivelser (ingen klinisk påviselig sygdom; ingen metastatisk sygdom) vil være tilladt, hvis afslutningen af ​​behandlingen fandt sted mindst 6 måneder før studiestart, dvs. signering af ICF.
4. Frisk biopsi eller arkivtumorvæv (ikke ældre end 3 måneder) fra en ubestrålet læsion.
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 til 1 ved studiestart.
6. Estimeret forventet levetid på mere end 12 uger.
7. Sygdom skal kunne måles med mindst én endimensional målbar læsion ved RECIST vl.l (inklusive hudlæsioner).

8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion defineret af følgende parametre:

   Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret ved

   • Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3000/pl
   • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/pl
   • Lymfocyttal > 500/pl
   • Hæmoglobin (Hb) > 9 g/dl (eller > 5,6 mmol/L), kan være blevet transfunderet
   • Blodpladetal > 100.000/pl

   Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved

   • Serum total bilirubin < 1,5 x ULN
   • ALT og/eller ASAT < 1,5 x ULN

   Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved

   • eGFR > 60 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formlen)

9. Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner, hvis der er risiko for befrugtning. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest, før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin og skal overholde præventionsmetoder som anmodet i undersøgelsesprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i en anden interventionel klinisk undersøgelse inden for de seneste 30 dage (deltagelse i observationsstudier er tilladt)
2. Samtidig behandling med et ikke-tilladt lægemiddel.
3. Forudgående behandling med en hvilken som helst histon-deacetylase (HDAC)-hæmmer eller antistof/lægemiddel rettet mod T-celle-koregulatoriske proteiner (immune kontrolpunkter), såsom anti-programmeret død 1 (PD-1), antiprogrammeret død-ligand 1 (PD-L1) eller anti-cytotoksisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4) antistof.
4. Samtidig anti-cancerbehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling, immunterapi eller cytokinbehandling med undtagelse af erythropoietin). Strålebehandling administreret til overfladiske læsioner er ikke tilladt, hvis sådanne læsioner betragtes som mållæsioner i effektivitetsevalueringen eller kan påvirke effektivitetsevalueringen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
5. Større operation uanset årsag, undtagen diagnostisk biopsi, inden for 4 uger og/eller hvis forsøgspersonen ikke er kommet sig helt efter operationen.
6. Samtidig systemisk behandling med steroider eller andre immunsuppressive midler (f. methotrexat, azathioprin, interferoner, mycophenolat, anti-TNF-midler og andre), eller brugen af ​​et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 28 dage før starten af ​​studiebehandlingen. Kortvarig administration af systemiske steroider f.eks. for allergiske reaktioner eller håndtering af immunrelaterede bivirkninger [irAE] under undersøgelse er tilladt. Patienter, der har behov for hormonudskiftning med kortikosteroider for binyrebarkinsufficiens, er også berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at udskifte hormoner og i doser < 10 mg eller tilsvarende prednison pr. dag.
7. Tilstande, der kræver systemisk antiarytmisk behandling, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet, patienter med QTcF-interval >480 msek på mindst 2 separate og på hinanden følgende EKG'er ved screening eller en anamnese med langt QT-syndrom.
8. Patienter med metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) er udelukket, og en hjerne-CT/MRI vil være påkrævet under screening, hvis den ikke udføres inden for 6 uger før den planlagte start af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med en historie med behandlede CNS-metastaser (ved kirurgi eller strålebehandling) er ikke kvalificerede, medmindre de er kommet sig helt efter behandlingen, ikke har vist nogen progression i mindst 2 måneder og ikke kræver fortsat steroidbehandling.
9. Anamnese med eller samtidige maligniteter, bortset fra at maligniteten er klinisk ubetydelig, ingen systemisk behandling er eller har været nødvendig i de sidste 6 måneder, og patienten er klinisk stabil
10. Forudgående organtransplantation (herunder allogen stamcelletransplantation).
11. Enhver aktiv mave-tarmlidelse, der kan interferere med absorptionen af ​​domatinostat karakteriseret ved malabsorption eller manglende evne til at sluge tabletter efter investigators vurdering.
12. Positiv test for HIV eller kendt AIDS eller HBV- eller HCV-infektion ved screening (positivt HBV-overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV-antistofscreeningen er positiv).
13. Aktiv eller historie med enhver autoimmun sygdom (undtagen for patienter med vitiligo) eller immunsygdomme, der krævede behandling med systemisk immunmodulerende lægemidler.
14. Anamnese eller aktuelle tegn på klinisk relevante allergier eller overfølsomhed, som omfatter kendte eller formodede intolerabiliteter tilskrevet domatinostat eller avelumab eller til bestanddele af domatinostat-tabletter eller avelumab-infusion og kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner (grad 3) over for monoklonale antistoffer.
15. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling Grad > 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0; sensorisk neuropati Grad < 2 vil dog være acceptabel.
16. Graviditets- eller amningsperiode.
17. Kendt eller mistænkt alkohol- eller stofmisbrug.

18. Klinisk signifikant (dvs. aktive) kardiovaskulære og/eller tromboemboliske sygdomme:

    • Cerebral vaskulær ulykke eller slagtilfælde < 6 måneder før indskrivning.
    • Ukontrolleret hypertension
    • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV)
    • Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin (patienter med status efter pacemaker og/eller defibrillatorimplantation kan inkluderes)
    • Symptomatisk iskæmisk eller alvorlig hjerteklapsygdom
    • Ustabil angina pectoris eller et myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening, dvs. tegn på ICF
19. Alle andre væsentlige sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom), som efter undersøgerens vurdering kan forringe patientens tolerance over for undersøgelsesbehandlingen.
20. Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
21. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
22. Administration af en levende vaccine inden for 28 dage før administration af studielægemidlet. Levende vacciner er også forbudt under undersøgelsesbehandling.