Domatinostat in combinatie met Avelumab bij patiënten met nog niet eerder behandeld gemetastaseerd merkelcelcarcinoom (MERKLIN 1)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd 18 jaar bij ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF).

3. Histologisch bewezen MCC.

   • Bevestiging van de diagnose door immuunhistochemie volgens standaard in de instelling, inclusief (maar niet beperkt tot) CK20 en TTF-1.
   • Patiënten moeten een gemetastaseerde of distaal recidiverende ziekte hebben; Ml-status moet bij binnenkomst worden bevestigd.
   • Patiënten mogen geen eerdere systemische behandeling voor gemetastaseerd MCC hebben gekregen. Voorafgaande behandeling in de adjuvante setting (geen klinisch detecteerbare ziekte; geen gemetastaseerde ziekte) is toegestaan, als het einde van de behandeling ten minste 6 maanden vóór aanvang van de studie plaatsvond, d.w.z. ondertekening van ICF.
4. Vers biopt of gearchiveerd tumorweefsel (niet ouder dan 3 maanden) van een niet-bestraalde laesie.
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van 0 tot 1 bij aanvang van de studie.
6. Geschatte levensverwachting van meer dan 12 weken.
7. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste één eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST vl.l (inclusief huidlaesies).

8. Adequate hematologische en orgaanfunctie gedefinieerd door de volgende parameters:

   Adequate hematologische functie gedefinieerd door

   • Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3000/pl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/pl
   • Lymfocytentelling > 500/pl
   • Hemoglobine (Hb) > 9 g/dl (of > 5,6 mmol/L), mogelijk getransfundeerd
   • Aantal bloedplaatjes > 100.000/pl

   Adequate leverfunctie gedefinieerd door

   • Serum totaal bilirubine < 1,5 x ULN
   • ALAT en/of ASAT < 1,5 x ULN

   Adequate nierfunctie gedefinieerd door

   • eGFR > 60 ml/min (volgens Cockcroft-Gault formule)

9. Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen als er een risico op conceptie bestaat. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben voordat ze de eerste dosis onderzoeksmedicatie krijgen en moeten zich houden aan anticonceptiemethoden zoals vereist door het onderzoeksprotocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een andere interventionele klinische studie in de afgelopen 30 dagen (deelname aan observationele studies is toegestaan)
2. Gelijktijdige behandeling met een niet-toegelaten geneesmiddel.
3. Voorafgaande therapie met een histondeacetylase (HDAC)-remmer of antilichaam/geneesmiddel gericht op T-cel-coregulerende eiwitten (immuuncontrolepunten) zoals anti-programmed death 1 (PD-1), antiprogrammed death-ligand 1 (PD-L1) of anti-cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam.
4. Gelijktijdige behandeling tegen kanker (bijvoorbeeld cytoreductieve therapie, radiotherapie, immuuntherapie of cytokinetherapie behalve erytropoëtine). Radiotherapie die wordt toegediend aan oppervlakkige laesies is niet toegestaan ​​als dergelijke laesies worden beschouwd als doellaesies bij de evaluatie van de werkzaamheid of als ze de evaluatie van de werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling kunnen beïnvloeden.
5. Grote operatie om welke reden dan ook, behalve diagnostische biopsie, binnen 4 weken en/of als de patiënt niet volledig is hersteld van de operatie.
6. Gelijktijdige systemische therapie met steroïden of andere immunosuppressiva (bijv. methotrexaat, azathioprine, interferonen, mycofenolaat, anti-TNF-middelen en andere), of het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen vóór de start van de studiebehandeling. Kortdurende toediening van systemische steroïden, b.v. voor allergische reacties of het behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen [irAE] tijdens studie is toegestaan. Ook patiënten die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben voor bijnierinsufficiëntie komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het oog op hormoonvervanging en in doses < 10 mg of equivalent prednison per dag.
7. Aandoeningen die systemische anti-aritmische therapie vereisen waarvan bekend is dat deze het QT/QTc-interval verlengt, patiënten met een QTcF-interval >480 msec op ten minste 2 afzonderlijke en opeenvolgende ECG's bij screening of een medische voorgeschiedenis van het lange-QT-syndroom.
8. Patiënten met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn uitgesloten en een CT/MRI van de hersenen is vereist tijdens de screening als deze niet binnen 6 weken voorafgaand aan de geplande start van de onderzoeksbehandeling wordt uitgevoerd. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen (door chirurgie of radiotherapie) komen niet in aanmerking tenzij ze volledig zijn hersteld van de behandeling, geen progressie hebben aangetoond gedurende ten minste 2 maanden en geen voortgezette behandeling met corticosteroïden nodig hebben.
9. Voorgeschiedenis van of gelijktijdige maligniteiten, behalve dat de maligniteit klinisch onbeduidend is, geen systemische behandeling nodig is of was gedurende de afgelopen 6 maanden en de patiënt klinisch stabiel is
10. Eerdere orgaantransplantatie (inclusief allogene stamceltransplantatie).
11. Elke actieve gastro-intestinale stoornis die de absorptie van domatinostat zou kunnen verstoren, gekenmerkt door malabsorptie of onvermogen om tabletten door te slikken volgens het oordeel van de onderzoeker.
12. Positief getest op hiv of bekende aids of HBV- of HCV-infectie bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreening positief is).
13. Actieve of voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte (behalve patiënten met vitiligo) of immuunziekten waarvoor behandeling met systemische immuunmodulerende geneesmiddelen nodig was.
14. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch relevante allergieën of overgevoeligheid, waaronder bekende of vermoede intoleranties die worden toegeschreven aan domatinostat of avelumab of aan bestanddelen van de domatinostat-tabletten of avelumab-infusie en bekende ernstige overgevoeligheidsreacties (graad 3) op monoklonale antilichamen.
15. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie Graad > 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0; sensorische neuropathie Graad < 2 is echter acceptabel.
16. Zwangerschap of lactatieperiode.
17. Bekend of vermoed alcohol- of drugsmisbruik.

18. Klinisch significant (d.w.z. actieve) cardiovasculaire en/of trombo-embolische aandoeningen:

    • Cerebraal vasculair accident of beroerte < 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
    • Ongecontroleerde hypertensie
    • Congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV)
    • Ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen (patiënten met een status na implantatie van een pacemaker en/of defibrillator kunnen worden opgenomen)
    • Symptomatische ischemische of ernstige hartklepaandoening
    • Instabiele angina pectoris of een hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, d.w.z. ondertekening ICF
19. Alle andere significante ziekten (bijvoorbeeld inflammatoire darmziekte), die naar de mening van de onderzoeker de tolerantie van de patiënt voor de onderzoeksbehandeling kunnen verminderen.
20. Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming verbiedt.
21. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.
22. Toediening van een levend vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Levende vaccins zijn ook verboden tijdens de studiebehandeling.