A domatinosztát avelumabbal kombinációban kezeletlen, metasztatikus Merkel-sejtes karcinómában (MERKLIN 1) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt írásos beleegyezés.
2. 18 éves kor az informed Consent Form (ICF) aláírásakor.

3. Szövettanilag igazolt MCC.

   • A diagnózis megerősítése immunhisztokémiával az intézmény szabványai szerint, beleértve (de nem kizárólagosan) a CK20-at és a TTF-1-et.
   • A betegeknek metasztatikus vagy disztálisan visszatérő betegségben kell szenvedniük; Az Ml állapotot belépéskor meg kell erősíteni.
   • A betegek nem részesültek előzetesen szisztémás kezelésben metasztatikus MCC miatt. Előzetes adjuváns kezelés (nincs klinikailag kimutatható betegség; nincs metasztatikus betegség) megengedett, ha a kezelés befejezése legalább 6 hónappal a vizsgálatba való belépés, azaz az ICF aláírása előtt megtörtént.
4. Friss biopszia vagy archív daganatszövet (3 hónapnál nem régebbi) besugárzatlan elváltozásból.
5. A keleti kooperatív onkológiai csoport teljesítményének státusza (ECOG PS) 0–1 a vizsgálatba való belépéskor.
6. A várható élettartam több mint 12 hét.
7. A betegségnek mérhetőnek kell lennie legalább egy egydimenziós, RECIST vl.l által mérhető elváltozással (beleértve a bőrelváltozásokat is).

8. Megfelelő hematológiai és szervi funkció, amelyet a következő paraméterek határoznak meg:

   Megfelelő hematológiai funkció határozza meg

   • Fehérvérsejtszám (WBC) > 3000/pl
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/pl
   • Limfocitaszám > 500/pl
   • A hemoglobin (Hb) > 9 g/dl (vagy > 5,6 mmol/L) transzfundált
   • Thrombocytaszám > 100.000/pl

   Megfelelő májfunkciót határoz meg

   • Szérum összbilirubin < 1,5 x ULN
   • ALT és/vagy AST < 1,5 x ULN

   Megfelelő vesefunkció határozza meg

   • eGFR > 60 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet szerint)

9. Rendkívül hatékony fogamzásgátlás férfiak és nők számára, ha fennáll a fogamzás veszélye. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt, és meg kell felelniük a vizsgálati protokollban előírt fogamzásgátlási módszereknek.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban az elmúlt 30 napon belül (megfigyeléses vizsgálatokban való részvétel megengedett)
2. Egyidejű kezelés nem engedélyezett gyógyszerrel.
3. Bármilyen hiszton-deacetiláz (HDAC) gátlóval vagy antitesttel/gyógyszerrel célzó T-sejt-koregulációs fehérjékkel (immunellenőrző pontokkal) végzett korábbi terápia, például anti-programozott halál 1 (PD-1), anti-programozott halál ligandum 1 (PD-L1) vagy anti-citotoxikus T-limfocita antigén-4 (CTLA-4) antitest.
4. Egyidejű rákellenes kezelés (például citoreduktív terápia, sugárterápia, immunterápia vagy citokinterápia, kivéve az eritropoetint). A felületes elváltozások sugárkezelése nem megengedett, ha az ilyen elváltozásokat céllézióknak tekintik a hatékonyság értékelése során, vagy befolyásolhatják a vizsgálati kezelés hatékonyságának értékelését.
5. Nagy műtét bármilyen okból, kivéve a diagnosztikai biopsziát, 4 héten belül és/vagy ha az alany nem épült fel teljesen a műtétből.
6. Egyidejű szisztémás terápia szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel (pl. metotrexát, azatioprin, interferonok, mikofenolát, anti-TNF szerek és egyéb), vagy bármely vizsgálati gyógyszer alkalmazása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül. Szisztémás szteroidok rövid távú alkalmazása pl. allergiás reakciók vagy az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események [irAE] kezelése a vizsgálat alatt megengedett. Ezenkívül a mellékvese-elégtelenség miatt kortikoszteroidokkal történő hormonpótlásra szoruló betegek is jogosultak, ha a szteroidokat csak hormonpótlás céljából adják be, napi 10 mg-nál kisebb vagy azzal egyenértékű prednizon dózisban.
7. Olyan állapotok, amelyek szisztémás antiaritmiás terápiát igényelnek, amiről ismert, hogy meghosszabbítja a QT/QTc-szakaszt, olyan betegek, akiknél a QTcF intervallum >480 msec legalább 2 különálló és egymást követő EKG-n a szűréskor, vagy akiknek a kórtörténetében hosszú QT-szindróma szerepel.
8. Az aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek kizárásra kerülnek, és agyi CT/MRI-re lesz szükség a szűrés során, ha azt a vizsgálati kezelés tervezett megkezdése előtt 6 héten belül nem végzik el. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében kezelt központi idegrendszeri metasztázisok (műtéttel vagy sugárterápiával) szerepeltek, csak akkor vehetők igénybe, ha teljesen felépültek a kezelésből, legalább 2 hónapig nem mutattak előrehaladást, és nincs szükségük folyamatos szteroidkezelésre.
9. A kórelőzményben vagy egyidejűleg előforduló rosszindulatú daganatok, kivéve, hogy a rosszindulatú daganat klinikailag jelentéktelen, nincs vagy volt szükség szisztémás kezelésre az elmúlt 6 hónapban, és a beteg klinikailag stabil
10. Korábbi szervátültetés (beleértve az allogén őssejt-transzplantációt).
11. Bármilyen aktív gyomor-bélrendszeri rendellenesség, amely megzavarhatja a domatinosztát felszívódását, amelyet felszívódási zavar vagy a tabletta lenyelésének képtelensége jellemez a vizsgáló megítélése szerint.
12. Pozitív teszt HIV vagy ismert AIDS vagy HBV vagy HCV fertőzésre a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrés pozitív).
13. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség (kivéve a vitiligóban szenvedő betegeket) vagy olyan immunbetegség, amely szisztémás immunmoduláló gyógyszerekkel történő kezelést igényelt.
14. Klinikailag jelentős allergia vagy túlérzékenység anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai, beleértve a domatinosztátnak vagy avelumabnak vagy a domatinosztát tabletta vagy avelumab infúzió összetevőinek tulajdonítható ismert vagy feltételezett intoleranciát, valamint a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (3. fokozat).
15. Korábbi kezeléssel kapcsolatos tartós toxicitás Grade > 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 5.0 verzió; a 2-es fokozatú szenzoros neuropátia azonban elfogadható lesz.
16. Terhesség vagy szoptatás időszaka.
17. Ismert vagy feltételezett alkohol- vagy kábítószer-visszaélés.

18. Klinikailag jelentős (pl. aktív) szív- és érrendszeri és/vagy thromboemboliás betegségek:

    • Agyi érbetegség vagy stroke < 6 hónappal a felvétel előtt.
    • Nem kontrollált magas vérnyomás
    • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztály)
    • Súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel (pacemaker és/vagy defibrillátor beültetés utáni állapotú betegek is ide sorolhatók)
    • Tünetekkel járó ischaemiás vagy súlyos szívbillentyű-betegség
    • Instabil angina pectoris vagy szívinfarktus a szűrést, azaz az ICF aláírását megelőző 6 hónapon belül
19. Minden egyéb jelentős betegség (pl. gyulladásos bélbetegség), amely a Vizsgáló véleménye szerint ronthatja a beteg vizsgálati kezeléssel szembeni toleranciáját.
20. Bármilyen pszichiátriai állapot, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását.
21. Cselekvőképtelenség vagy korlátozott cselekvőképesség.
22. Élő vakcina beadása a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 28 napon belül. Az élő vakcinák a vizsgálati kezelés alatt is tilosak.