Domatinostat w skojarzeniu z awelumabem u pacjentów z wcześniej nieleczonym rakiem z komórek Merkla z przerzutami (MERKLIN 1)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda.
2. Wiek 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody (ICF).

3. Histologicznie potwierdzony MCC.

   • Potwierdzenie diagnozy za pomocą immunohistochemii zgodnie ze standardem instytucji, w tym (ale nie wyłącznie) CK20 i TTF-1.
   • Pacjenci muszą mieć przerzuty lub dystalnie nawrotową chorobę; Status Ml musi zostać potwierdzony przy wejściu.
   • Pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni ogólnoustrojowo z powodu przerzutowego MCC. Wcześniejsze leczenie w trybie adjuwantowym (bez choroby wykrywalnej klinicznie; bez przerzutów) będzie dozwolone, jeśli zakończenie leczenia nastąpiło co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania, tj. podpisaniem ICF.
4. Świeża biopsja lub archiwalna tkanka guza (nie starsza niż 3 miesiące) z nienaświetlanej zmiany.
5. Stan sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) od 0 do 1 na początku badania.
6. Szacunkowa długość życia ponad 12 tygodni.
7. Choroba musi być mierzalna z co najmniej jedną jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST vl.l (w tym zmiany skórne).

8. Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządowa określona przez następujące parametry:

   Odpowiednia funkcja hematologiczna określona przez

   • Liczba białych krwinek (WBC) > 3000/pl
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1500/pl
   • Liczba limfocytów > 500/pl
   • Hemoglobina (Hb) > 9 g/dl (lub > 5,6 mmol/l), mogła zostać przetoczona
   • Liczba płytek krwi > 100 000/pl

   Odpowiednia czynność wątroby określona przez

   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 x GGN
   • AlAT i/lub AspAT < 1,5 x GGN

   Odpowiednia czynność nerek określona przez

   • eGFR > 60 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta)

9. Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet, jeśli istnieje ryzyko poczęcia. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku i muszą przestrzegać metod antykoncepcji zgodnie z protokołem badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 30 dni (dozwolony jest udział w badaniach obserwacyjnych)
2. Jednoczesne leczenie niedozwolonym lekiem.
3. Wcześniejsza terapia jakimkolwiek inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC) lub przeciwciałem/lekiem ukierunkowanym na białka koregulacji limfocytów T (punkty kontrolne układu odpornościowego), takie jak anti-programmed death 1 (PD-1), anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) lub anti-cytotoxic Przeciwciało antygen-4 limfocytów T (CTLA-4).
4. Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe (na przykład terapia cytoredukcyjna, radioterapia, terapia immunologiczna lub terapia cytokinami z wyjątkiem erytropoetyny). Radioterapia stosowana na zmiany powierzchowne nie jest dozwolona, ​​jeśli takie zmiany są uważane za zmiany docelowe w ocenie skuteczności lub mogą wpływać na ocenę skuteczności badanego leczenia.
5. Poważny zabieg chirurgiczny z jakiegokolwiek powodu, z wyjątkiem biopsji diagnostycznej, w ciągu 4 tygodni i/lub jeśli pacjent nie w pełni wyzdrowiał po zabiegu chirurgicznym.
6. Równoczesna terapia ogólnoustrojowa steroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi (np. metotreksat, azatiopryna, interferony, mykofenolan, leki anty-TNF i inne) lub stosowanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Krótkotrwałe podawanie ogólnoustrojowych steroidów, np. w przypadku reakcji alergicznych lub leczenia zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego [irAE] podczas badania jest dozwolone. Również pacjenci wymagający hormonalnej terapii zastępczej kortykosteroidami z powodu niewydolności kory nadnerczy kwalifikują się, jeśli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach < 10 mg lub równoważnej dawce prednizonu na dobę.
7. Stany wymagające ogólnoustrojowego leczenia antyarytmicznego, o którym wiadomo, że wydłużają odstęp QT/QTc, pacjenci z odstępem QTcF >480 ms w co najmniej 2 oddzielnych i następujących po sobie zapisach EKG podczas badania przesiewowego lub zespół wydłużonego QT w wywiadzie.
8. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są wykluczeni, a podczas badań przesiewowych wymagane będzie wykonanie CT/MRI mózgu, jeśli nie zostanie wykonane w ciągu 6 tygodni przed planowanym rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie (za pomocą operacji lub radioterapii) nie kwalifikują się, chyba że całkowicie wyzdrowiali po leczeniu, nie wykazali progresji przez co najmniej 2 miesiące i nie wymagają kontynuacji terapii sterydowej.
9. Nowotwory złośliwe w wywiadzie lub współistniejące, z wyjątkiem tego, że nowotwór jest klinicznie nieistotny, w ciągu ostatnich 6 miesięcy nie jest lub nie było wymagane żadne leczenie systemowe, a stan kliniczny pacjenta jest stabilny
10. Wcześniejszy przeszczep narządu (w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych).
11. Jakiekolwiek czynne zaburzenie żołądkowo-jelitowe, które mogłoby zakłócać wchłanianie domatinostatu, charakteryzujące się złym wchłanianiem lub niemożnością połykania tabletek, zgodnie z oceną Badacza.
12. Pozytywny wynik testu w kierunku HIV lub znanego AIDS lub zakażenia HBV lub HCV podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli badanie przesiewowe na przeciwciała anty-HCV jest pozytywne).
13. Czynna lub w przeszłości jakakolwiek choroba autoimmunologiczna (z wyjątkiem pacjentów z bielactwem) lub choroby immunologiczne, które wymagały leczenia ogólnoustrojowymi lekami modulującymi odporność.
14. Historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych alergii lub nadwrażliwości, w tym znane lub podejrzewane nietolerancje związane z domatinostatem lub awelumabem lub składnikami tabletek domatinostatu lub infuzji awelumabu oraz znane ciężkie reakcje nadwrażliwości (stopień 3) na przeciwciała monoklonalne.
15. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią Stopień > 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 5.0; jednakże neuropatia czuciowa stopnia < 2 będzie akceptowalna.
16. Okres ciąży lub laktacji.
17. Znane lub podejrzewane nadużywanie alkoholu lub narkotyków.

18. Klinicznie istotne (tj. czynne) choroby sercowo-naczyniowe i/lub zakrzepowo-zatorowe:

    • Udar mózgu lub udar naczyniowy < 6 miesięcy przed włączeniem.
    • Niekontrolowane nadciśnienie
    • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association (NYHA))
    • Poważna arytmia serca wymagająca leczenia (można włączyć pacjentów ze stanem po wszczepieniu stymulatora i/lub defibrylatora)
    • Objawowa niedokrwienna lub ciężka wada zastawkowa serca
    • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem, tj. podpisaniem ICF
19. Wszystkie inne istotne choroby (np. nieswoiste zapalenie jelit), które zdaniem Badacza mogą upośledzać tolerancję badanego leczenia.
20. Każdy stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
21. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.
22. Podanie żywej szczepionki w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku. Żywe szczepionki są również zabronione podczas leczenia w ramach badania.