Domatinostat en association avec l'avelumab chez les patients atteints d'un carcinome à cellules de Merkel métastatique naïf de traitement (MERKLIN 1)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé.
2. Avoir 18 ans à la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).

3. MCC prouvé histologiquement.

   • Confirmation du diagnostic par immunohistochimie conformément aux normes de l'établissement, y compris (mais sans s'y limiter) CK20 et TTF-1.
   • Les patients doivent avoir une maladie métastatique ou distalement récurrente ; Le statut Ml doit être confirmé à l'entrée.
   • Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement systémique antérieur pour le CCM métastatique. Un traitement antérieur dans le cadre adjuvant (pas de maladie cliniquement détectable ; pas de maladie métastatique) sera autorisé si la fin du traitement est survenue au moins 6 mois avant l'entrée dans l'étude, c'est-à-dire la signature de l'ICF.
4. Biopsie fraîche ou tissu tumoral d'archives (pas plus de 3 mois) d'une lésion non irradiée.
5. Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) de 0 à 1 à l'entrée dans l'étude.
6. Espérance de vie estimée à plus de 12 semaines.
7. La maladie doit être mesurable avec au moins une lésion mesurable unidimensionnelle par RECIST vl.l (y compris les lésions cutanées).

8. Fonction hématologique et organique adéquate définie par les paramètres suivants :

   Fonction hématologique adéquate définie par

   • Numération des globules blancs (WBC) > 3000/pl
   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1500/pl
   • Numération lymphocytaire > 500/pl
   • Hémoglobine (Hb) > 9 g/dl (ou > 5,6 mmol/L), peut avoir été transfusée
   • Numération plaquettaire > 100.000/pl

   Fonction hépatique adéquate définie par

   • Bilirubine totale sérique < 1,5 x LSN
   • ALT et/ou AST < 1,5 x LSN

   Fonction rénale adéquate définie par

   • eGFR > 60 ml/min (selon la formule Cockcroft-Gault)

9. Contraception très efficace pour les sujets masculins et féminins si le risque de conception existe. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude et doivent se conformer aux méthodes de contraception requises par le protocole de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude clinique interventionnelle au cours des 30 derniers jours (la participation à des études observationnelles est autorisée)
2. Traitement concomitant avec un médicament non autorisé.
3. Traitement antérieur avec un inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC) ou un anticorps/médicament ciblant les protéines corégulatrices des lymphocytes T (points de contrôle immunitaires) tels que l'anti-mort programmée 1 (PD-1), l'anti-mort programmée-ligand 1 (PD-L1) ou anti-cytotoxique Anticorps antigène-4 des lymphocytes T (CTLA-4).
4. Traitement anticancéreux concomitant (par exemple, thérapie cytoréductrice, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie par cytokines sauf pour l'érythropoïétine). La radiothérapie administrée aux lésions superficielles n'est pas autorisée si ces lésions sont considérées comme des lésions cibles dans l'évaluation de l'efficacité ou peuvent influencer l'évaluation de l'efficacité du traitement à l'étude.
5. Chirurgie majeure pour quelque raison que ce soit, à l'exception de la biopsie diagnostique, dans les 4 semaines et/ou si le sujet ne s'est pas complètement remis de la chirurgie.
6. Thérapie systémique concomitante avec des stéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs (par ex. méthotrexate, azathioprine, interférons, mycophénolate, agents anti-TNF et autres), ou l'utilisation de tout médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. Administration à court terme de stéroïdes systémiques, par ex. pour les réactions allergiques ou la gestion des événements indésirables liés au système immunitaire [irAE] pendant l'étude est autorisée. En outre, les patients nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes pour une insuffisance surrénalienne sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses < 10 mg ou l'équivalent de prednisone par jour.
7. Conditions nécessitant un traitement anti-arythmique systémique connu pour allonger l'intervalle QT/QTc, patients avec un intervalle QTcF> 480 msec sur au moins 2 ECG séparés et consécutifs lors du dépistage ou des antécédents médicaux de syndrome du QT long.
8. Les patients présentant des métastases actives du système nerveux central (SNC) sont exclus et un scanner cérébral/IRM sera nécessaire lors du dépistage s'il n'est pas effectué dans les 6 semaines précédant le début prévu du traitement à l'étude. Les sujets ayant des antécédents de métastases du SNC traitées (par chirurgie ou radiothérapie) ne sont pas éligibles sauf s'ils se sont complètement rétablis du traitement, n'ont démontré aucune progression pendant au moins 2 mois et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien continu.
9. Antécédents de tumeurs malignes concomitantes, sauf si la tumeur est cliniquement insignifiante, aucun traitement systémique n'est ou n'a été nécessaire au cours des 6 derniers mois et le patient est cliniquement stable
10. Transplantation d'organe antérieure (y compris la greffe allogénique de cellules souches).
11. Tout trouble gastro-intestinal actif pouvant interférer avec l'absorption du domatinostat caractérisé par une malabsorption ou une incapacité à avaler des comprimés selon le jugement de l'investigateur.
12. Test positif pour le VIH ou le SIDA connu ou l'infection par le VHB ou le VHC lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si le dépistage des anticorps anti-VHC est positif).
13. Actif ou antécédents de toute maladie auto-immune (sauf pour les patients atteints de vitiligo) ou de maladies immunitaires nécessitant un traitement avec des médicaments systémiques modulateurs immunitaires.
14. Antécédents ou preuves actuelles d'allergies ou d'hypersensibilité cliniquement pertinentes, qui incluent des intolérances connues ou suspectées attribuées au domatinostat ou à l'avélumab ou aux constituants des comprimés de domatinostat ou de la perfusion d'avélumab et des réactions d'hypersensibilité sévères connues (grade 3) aux anticorps monoclonaux.
15. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur Grade > 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0 ; cependant, une neuropathie sensorielle de grade < 2 sera acceptable.
16. Période de grossesse ou de lactation.
17. Abus connu ou soupçonné d'alcool ou de drogues.

18. Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. active) maladies cardiovasculaires et/ou thromboemboliques :

    • Accident vasculaire cérébral ou accident vasculaire cérébral < 6 mois avant l'inscription.
    • Hypertension non contrôlée
    • Insuffisance cardiaque congestive (Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA))
    • Arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments (les patients en état post-implantation d'un stimulateur cardiaque et/ou d'un défibrillateur peuvent être inclus)
    • Cardiopathie ischémique ou valvulaire sévère symptomatique
    • Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, c'est-à-dire signature de l'ICF
19. Toutes les autres maladies importantes (par exemple, les maladies inflammatoires de l'intestin), qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient altérer la tolérance du patient au traitement à l'étude.
20. Toute condition psychiatrique qui interdirait la compréhension ou l'octroi d'un consentement éclairé.
21. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
22. Administration d'un vaccin vivant dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les vaccins vivants sont également interdits pendant le traitement de l'étude.