Domatinostat en combinación con avelumab en pacientes con carcinoma metastásico de células de Merkel sin tratamiento previo (MERKLIN 1)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado.
2. 18 años de edad a la firma del Formulario de Consentimiento Informado (ICF).

3. MCC comprobado histológicamente.

   • Confirmación del diagnóstico por inmunohistoquímica según el estándar de la institución, incluidos (entre otros) CK20 y TTF-1.
   • Los pacientes deben tener enfermedad recurrente metastásica o distal; El estado Ml debe confirmarse en la entrada.
   • Los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento sistémico previo para el CCM metastásico. Se permitirá el tratamiento previo en el entorno adyuvante (sin enfermedad clínicamente detectable; sin enfermedad metastásica), si el final del tratamiento se produjo al menos 6 meses antes del ingreso al estudio, es decir, firma de ICF.
4. Biopsia fresca o tejido tumoral de archivo (no mayor de 3 meses) de una lesión no irradiada.
5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 a 1 al ingresar al estudio.
6. Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas.
7. La enfermedad debe ser medible con al menos una lesión medible unidimensional por RECIST vl.l (incluidas las lesiones cutáneas).

8. Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes parámetros:

   Función hematológica adecuada definida por

   • Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3000/pl
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/pl
   • Recuento de linfocitos > 500/pl
   • Hemoglobina (Hb) > 9 g/dl (o > 5,6 mmol/L), puede haber sido transfundida
   • Recuento de plaquetas > 100.000/pl

   Función hepática adecuada definida por

   • Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN
   • ALT y/o AST < 1,5 x LSN

   Función renal adecuada definida por

   • eGFR > 60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)

9. Anticoncepción altamente efectiva tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo de concepción. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio y deben cumplir con los métodos anticonceptivos según lo requiera el protocolo del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico de intervención en los últimos 30 días (se permite la participación en estudios observacionales)
2. Tratamiento concurrente con un medicamento no permitido.
3. Terapia previa con cualquier inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) o anticuerpo/fármaco dirigido a proteínas correguladoras de células T (puntos de control inmunitario) como anti-muerte programada 1 (PD-1), anti-ligando de muerte programada 1 (PD-L1) o anti-citotóxico Anticuerpo del antígeno 4 de linfocitos T (CTLA-4).
4. Tratamiento anticancerígeno simultáneo (por ejemplo, terapia citorreductora, radioterapia, terapia inmunológica o terapia con citoquinas excepto eritropoyetina). La radioterapia administrada a lesiones superficiales no está permitida si dichas lesiones se consideran lesiones diana en la evaluación de la eficacia o pueden influir en la evaluación de la eficacia del tratamiento del estudio.
5. Cirugía mayor por cualquier motivo, excepto biopsia diagnóstica, dentro de las 4 semanas y/o si el sujeto no se ha recuperado completamente de la cirugía.
6. Terapia sistémica concurrente con esteroides u otros agentes inmunosupresores (p. metotrexato, azatioprina, interferones, micofenolato, agentes anti-TNF y otros), o el uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Administración a corto plazo de esteroides sistémicos, p. para reacciones alérgicas o el manejo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario [irAE] durante el estudio está permitido. Además, los pacientes que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides por insuficiencia suprarrenal son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis < 10 mg o equivalente de prednisona por día.
7. Condiciones que requieren tratamiento antiarrítmico sistémico conocido por prolongar el intervalo QT/QTc, pacientes con intervalo QTcF >480 ms en al menos 2 ECG separados y consecutivos en la selección o antecedentes médicos de síndrome de QT prolongado.
8. Se excluyen los pacientes con metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y se requerirá una TC/RM cerebral durante la selección si no se realiza dentro de las 6 semanas anteriores al inicio planificado del tratamiento del estudio. Los sujetos con antecedentes de metástasis del SNC tratadas (mediante cirugía o radioterapia) no son elegibles a menos que se hayan recuperado completamente del tratamiento, no hayan demostrado progresión durante al menos 2 meses y no requieran terapia continua con esteroides.
9. Historial de neoplasias malignas concurrentes, excepto que la neoplasia maligna es clínicamente insignificante, no se requiere o se ha requerido tratamiento sistémico durante los últimos 6 meses y el paciente está clínicamente estable
10. Trasplante previo de órganos (incluido el trasplante alogénico de células madre).
11. Cualquier trastorno gastrointestinal activo que pueda interferir con la absorción de domatinostat caracterizado por malabsorción o incapacidad para tragar comprimidos según el criterio del investigador.
12. Pruebas positivas para VIH o SIDA conocido o infección por VHB o VHC en la selección (antígeno de superficie del VHB o ARN del VHC positivo si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
13. Activo o antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune (excepto pacientes con vitíligo) o inmunoenfermedades que requirieron tratamiento con fármacos inmunomoduladores sistémicos.
14. Antecedentes o evidencia actual de alergias o hipersensibilidad clínicamente relevantes, que incluyen intolerancias conocidas o sospechadas atribuidas a domatinostat o avelumab o a los componentes de las tabletas de domatinostat o la infusión de avelumab y reacciones de hipersensibilidad grave conocidas (Grado 3) a los anticuerpos monoclonales.
15. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior Grado > 1 Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5.0; sin embargo, la neuropatía sensorial Grado < 2 será aceptable.
16. Periodo de embarazo o lactancia.
17. Abuso de alcohol o drogas conocido o sospechado.

18. Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedades cardiovasculares y/o tromboembólicas:

    • Accidente vascular cerebral o ictus < 6 meses antes de la inscripción.
    • Hipertensión no controlada
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA))
    • Arritmia cardiaca grave que requiera medicación (pueden incluirse pacientes con estado post implante de marcapasos y/o desfibrilador)
    • Cardiopatía valvular grave o isquémica sintomática
    • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección, es decir, firmar ICF
19. Todas las demás enfermedades significativas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal), que, en opinión del Investigador, podrían afectar la tolerancia del paciente al tratamiento del estudio.
20. Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
21. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
22. Administración de una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Las vacunas vivas también están prohibidas durante el tratamiento del estudio.