CX-5461-tutkimus potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia ja BRCA1/2-, PALB2- tai homologisen rekombinaatiovajeen (HRD) mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

Päätutkimuskohortti:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu haiman, eturauhasen, rintojen tai munasarjojen pahanlaatuisuus.
2. Dokumentoitu näyttö patogeenisestä tai todennäköisestä patogeenisestä ituradan mutaatiosta BRCA2:ssa ja/tai PALB2:ssa, kuten on osoitettu Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratorioraportissa. Raportti on toimitettava tutkimuksen sponsorille ja hänen on hyväksyttävä se ennen rekisteröintiä. Potilaat, joilla on somaattinen BRCA2- ja/tai PALB2-mutaatio, ovat sallittuja edellyttäen, että näillä potilailla on myös vastaava ituradan patogeeninen tai todennäköinen patogeeninen BRCA2- ja/tai PALB2-mutaatio.
3. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaisesti.

Tutkiva kohortti:

1. Histologisesti vahvistettu munasarja-, munanjohdin- tai primaarinen vatsakalvosyöpä, jolla on korkea-asteinen seroosi tai korkea-asteinen endometrioidinen histologinen alatyyppi.
2. Dokumentoitu todiste patogeenisestä tai todennäköisestä patogeenisesta ituradan mutaatiosta tai kliinisesti toimivasta somaattisesta mutaatiosta BRCA1:ssä ja/tai muusta HRD:hen liittyvästä mutaatiosta, kuten CLIA-sertifioidussa laboratorioraportissa on osoitettu. Raportti on toimitettava tutkimuksen sponsorille ja hänen on hyväksyttävä se ennen rekisteröintiä.
3. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaisesti.

4. Täytä jokin seuraavista kriteereistä:

   1. Platinaherkkä ilman merkkejä taudin etenemisestä 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinapohjaisen kemoterapian annoksesta (n = 10 potilasta); TAI
   2. Platinaresistentti ja taudin eteneminen 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinapohjaisen kemoterapian annoksesta.

Kaikki osallistujat:

1. Ikä ≥ 18 vuotta.
2. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2 14 päivän sisällä rekisteröinnistä.
3. Radiografisesti dokumentoitu taudin eteneminen 28 päivän sisällä rekisteröinnistä ja arvioitavissa RECIST v1.1:n mukaisesti.

4. Potilailla on oltava riittävä luuytimen, munuaisten ja maksan toiminta paikallisten laboratorioarvojen mukaan seuraavasti 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l
   3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (verensiirto ≤ 7 päivän seulonta ei sallittu).
   4. Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 51 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava)
   5. AST/ALT ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN). Potilailla, joilla on maksametastaaseja, AST-, ALP- ja ALT-arvot voivat olla ≤ 5,0 X ULN.
   6. Bilirubiini ≤ 1,5 × ULN. Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain tutkimuksen tutkijan harkinnan mukaan.
   7. INR/PT ja aPTT ≤ 1,5 X ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella.
   8. Albumiini ≥3,0 g/dl
5. Potilaat ovat valmiita läpikäymään kasvaimen biopsian esikäsittelyn ja hoidon edetessä. Jos biopsia aiemman hoidon etenemisen aikana on saatavilla ja se voidaan toimittaa keskuslaboratorioon tätä tutkimusta varten, tätä toimenpidettä ei tarvitse toistaa. Potilaat, jotka suostuvat, mutta joilla on kasvain, josta ei voida tehdä turvallista biopsiaa, saavat osallistua tutkimukseen ja jatkaa hoitoa protokollan mukaisesti, jos tämä on huomioitu ja sponsorilta on myönnetty lupa ennen rekisteröintiä.
6. Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta rekisteröintipäivästä.
7. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
8. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
9. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä. (Huomautus: negatiivinen virtsan/seerumin raskaustesti vaaditaan syklillä 1, päivänä 1 ennen hoitoa, ellei seulontaraskaustestiä ole tehty 48 tunnin sisällä rekisteröinnistä).
10. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on suostuttava harjoittamaan todellista raittiutta tai vähintään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. siittiöitä tappavat kondomit, hormonaaliset menetelmät, kuten ehkäisypillerit, emätinrengas, ruiskeet, implantit ja kohdunsisäiset välineet IUD:t), ei-hormonaaliset IUD:t, kuten ParaGard, molemminpuolinen munanjohtimien ligaation, vasektomia, täydellinen raittius) 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä ja suostut jatkamaan tällaisten varotoimenpiteiden käyttöä CX-5461-hoidon aikana (mukaan lukien annoksen keskeytykset) ja 6 kuukautta viimeisen CX-5461-annoksen jälkeen.
11. Aikaisemman hoidon rivien vähimmäis- tai enimmäismäärää ei ole, ja aikaisempi PARP-inhibiittorihoito on sallittu.

Poissulkemiskriteerit:

1. Haimasyöpään; ei-adenokarsinoomahistologia on jätetty pois tästä tutkimuksesta.
2. Potilaat, joilla on pahanlaatuinen suolitukos.
3. Potilaat, joilla on ollut selkäydinpuristus.
4. Hoitamattomat, epästabiilit aivo- tai aivokalvon etäpesäkkeet tai kasvain. Potilaat, joilla on radiologisia todisteita stabiileista aivometastaaseista, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat oireettomia eivätkä tarvitse kortikosteroideja tai heitä on hoidettu kortikosteroideilla, ja kliininen ja radiologinen näyttö on stabiloitunut vähintään 10 päivää steroidihoidon lopettamisen jälkeen.
5. Ratkaisematon toksisuus > CTCAE-aste 1 aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta (mukaan lukien sädehoito), paitsi hematologinen toksisuus ja hiustenlähtö.
6. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista sairauksista, kuten aktiivinen infektio, epästabiili tai kompensoimaton hengitystie-, sydän-, neurologinen, maksa-, munuaissairaus tai psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, jotka tutkijan mielestä rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. .
7. Hoito tutkittavalla (rekisteröimättömällä - muulla kuin PARP-inhibiittori-aineella) 30 päivän sisällä ja hoito PARP-estäjällä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
8. immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (eli hepatiitti B tai C). Huomautus: Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettu HBV-infektio ja jotka ovat antigeeninegatiivisia, tai potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettu HCV-infektio ja joiden HCV-RNA:ta ei voida havaita. Potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen, voivat ilmoittautua, jos heidän CD4+ T-solujen (CD4+) määrä on ≥ 350 solua/ul.
9. Potilaat, joille on tehty äskettäin (14 päivän sisällä rekisteröinnistä tai kunnes mikä tahansa haava on parantunut kokonaan) suuri rinta- tai vatsaleikkaus ennen tutkimuksen aloittamista tai kirurginen viilto, joka ei ole täysin parantunut.
10. Samanaikaista systeemistä syövänvastaista hoitoa, biologista hoitoa tai muita uusia aineita ei saa sallia. Palliatiivinen sädehoito voidaan sallia. Jos sädehoitoa tarvitaan taudin etenemisen vuoksi, potilas katsotaan poissa tutkimuksesta. Jos sädehoitoa käytetään muiden kuin kohteena olevien leesioiden hoitoon ja potilaat voivat hyötyä tutkimushoidon jatkamisesta, CX-5461 voidaan aloittaa uudelleen 14 päivää sädehoidon päättymisen jälkeen. Kaikista tutkimushoidon jatkamisesta on keskusteltava tutkimuksen sponsorin kanssa ja hänen on hyväksyttävä se.
11. Potilaat voivat olla kelvollisia, jos nykyinen kudosdiagnoosi vahvistetaan histologisesti kohdeleesion biopsialla ja potilaalla ei ole ollut näyttöä aktiivisesta toisesta pahanlaatuisuudesta, joka vaatisi hoitoa tai häiritsisi tulkintaa CX-5461:n turvallisuudesta, siedettävyydestä ja tehosta. Näistä tapauksista on keskusteltava lääkärin kanssa ennen kelpoisuuden vahvistamista.
12. Tunnettujen valoherkkyyshäiriöiden (kseroderma pigmentosa, porfyria jne.) esiintyminen. Tutkimussuunnitelmassa määriteltyjen aurinkosuojatoimenpiteiden tiukka noudattaminen on välttämätöntä tutkimuksen ajan. Potilaat, jotka eivät suostu noudattamaan näitä toimenpiteitä, eivät ole tukikelpoisia. Potilaat, jotka eivät suostu käyttämään aurinkolaseja ja aurinkovoidetta (SPF50-UVB ja korkea suoja UVA-säteilyä vastaan), jos he ovat alttiina auringonvalolle tutkimuksen aikana ja 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen, eivät ole kelvollisia. Potilaat, jotka aikovat käyttää solariumia tai rusketuskaappeja tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden sisällä viimeisestä annoksesta, eivät ole kelvollisia.
13. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
14. Potilaat, joilla on positiivinen COVID-19-testi 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. Positiiviset potilaat voivat testata uudelleen 14 päivän poissulkemisen jälkeen, ja ne voivat olla kelvollisia, jos uusintatesti on negatiivinen.
15. Oftalmologinen: aktiivinen silmän pintasairaus lähtötilanteessa (perustuu oftalmologiseen arviointiin).
16. Anamneesi cicatricial sidekalvotulehdus (silmälääkärin arvioimana).
17. Hän on saanut sädehoitoa rajoitetulla lievityskentällä 1 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta, lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat säteilyä yli 30 % luuytimestä tai joilla on laaja säteilykenttä, joka on suoritettava loppuun vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
18. Huomattava QT/QTc-ajan pidentyminen lähtötilanteessa (esim. toistuva osoitus QTc-ajan yli 450 ms).
19. Anamneesissa muita TdP:n riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, suvussa pitkä QT-oireyhtymä).
20. Samanaikainen QT/QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden käyttö.
21. Potilaat, jotka käyttävät voimakasta CYP3A4:n estäjää tai indusoijaa.
22. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viiden vuoden sisällä paitsi ei-invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet, kuten kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai rintasyöpä in situ, joka on kirurgisesti parannettu. Syöpäpotilaat, joilla on satunnaisia ​​eturauhassyövän histologisia löydöksiä (kasvain/solmuke/metastaasivaihe T1a tai T1b tai eturauhasspesifinen antigeeni <10 ng/ml), voidaan ottaa mukaan, kunnes tutkimusrahoittajan kanssa käydään keskustelua.