Undersøgelse af CX-5461 hos patienter med solide tumorer og BRCA1/2, PALB2 eller Homolog Recombination Deficiency (HRD) mutation

Inklusionskriterier:

Hovedstudiekohorte:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet i bugspytkirtlen, prostata, bryst eller æggestok.
2. Dokumenteret bevis for patogen eller sandsynlig patogen kimlinjemutation i BRCA2 og/eller PALB2 som angivet i en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorierapport. Rapporten skal indsendes til og godkendes af studiesponsor inden registrering. Patienter med somatisk BRCA2- og/eller PALB2-mutation er tilladt, forudsat at disse patienter også har tilsvarende kimlinie-patogen eller sandsynligt patogen BRCA2- og/eller PALB2-mutation.
3. Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1.

Udforskende kohorte:

1. Histologisk bekræftet ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer med en højgradig serøs eller højgradig endometrioid histologisk subtype.
2. Dokumenteret bevis for patogen eller sandsynligt patogen kimlinjemutation eller en klinisk handlingsbar somatisk mutation i BRCA1 og/eller anden HRD-associeret mutation, som angivet i en CLIA-certificeret laboratorierapport. Rapporten skal indsendes til og godkendes af studiesponsor inden registrering.
3. Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1.

4. Opfyld et af følgende kriterier:

   1. Platinsensitiv uden tegn på sygdomsprogression inden for 6 måneder efter den sidste dosis platinbaseret kemoterapi (n=10 patienter); ELLER
   2. Platin Resistent med sygdomsprogression inden for 6 måneder efter den sidste dosis af en platinbaseret kemoterapi.

Alle deltagere:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2 inden for 14 dage efter registrering.
3. Radiografisk dokumenteret sygdomsprogression inden for 28 dage efter registrering og evaluerbar i henhold til RECIST v1.1.

4. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion i henhold til lokale laboratoriereferenceintervaller som følger inden for 14 dage efter registrering:

   1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blodplader ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (blodtransfusion ≤ 7 dages screening ikke tilladt).
   4. Beregnet kreatininclearance > 51 ml/min (Cockcroft-Gault formel)
   5. AST/ALT ≤ 2,5× den øvre normalgrænse (ULN). Personer med levermetastaser kan have ASAT, ALP og ALAT ≤ 5,0 X ULN.
   6. Bilirubin ≤ 1,5×ULN. Dette vil ikke gælde for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt efter undersøgelsesforskerens skøn.
   7. INR/PT og aPTT ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
   8. Albumin ≥3,0 g/dL
5. Patienter er villige til at gennemgå tumorbiopsi forbehandling og på tidspunktet for progression i behandlingen. Hvis en biopsi på tidspunktet for progression af tidligere behandling er tilgængelig og kan indsendes til Central Lab for denne undersøgelse, behøver denne procedure ikke at blive gentaget. Patienter, der giver samtykke, men har en tumor, der ikke er modtagelig for sikker biopsi, vil få lov til at deltage i forsøget og fortsætte behandlingen i henhold til protokol, hvis dette er blevet rettet, og tilladelse er givet fra sponsor før registrering.
6. Forventet levetid på mere end 3 måneder fra registreringsdatoen.
7. Kan give skriftligt informeret samtykke.
8. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før registrering. (Bemærk: en negativ urin/serum-graviditetstest er påkrævet på cyklus 1, dag 1 før behandling, medmindre screening-graviditetstesten blev udført inden for 48 timer efter registrering).
10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal acceptere at praktisere ægte afholdenhed eller mindst to effektive præventionsmetoder (dvs.: kondomer med sæddræbende middel, hormonelle metoder såsom orale p-piller, vaginal ring, injicerbare midler, implantater og intrauterine anordninger (IUD'er), ikke-hormonelle IUD'er, såsom ParaGard, bilateral tubal ligering, vasektomi, fuldstændig abstinens) inden for 14 dage før registrering, og accepterer at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler under behandling med CX-5461 (inklusive dosisafbrydelser) og for 6 måneder efter den sidste dosis af CX-5461.
11. Der er intet minimum eller maksimum antal linjer med tidligere behandling, og tidligere PARP-hæmmerbehandling er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

1. Til kræft i bugspytkirtlen; non-adenocarcinom histologi er udelukket fra denne undersøgelse.
2. Patienter med ondartet tarmobstruktion.
3. Patienter med en historie med rygmarvskompression.
4. Ubehandlede, ustabile hjerne- eller meningeale metastaser eller tumor. Patienter med radiologisk evidens for stabile hjernemetastaser er kvalificerede, forudsat at de er asymptomatiske og enten ikke kræver kortikosteroider eller er blevet behandlet med kortikosteroider, med klinisk og radiologisk evidens for stabilisering mindst 10 dage efter seponering af steroider.
5. Uafklaret toksicitet > CTCAE grad 1 fra tidligere anti-cancerbehandling (inklusive strålebehandling) undtagen hæmatologisk toksicitet og alopeci.
6. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede sygdomme såsom, men ikke begrænset til, aktiv infektion, ustabil eller ukompenseret luftvejs-, hjerte-, neurologisk-, lever-, nyresygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, som efter investigatorens mening ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav .
7. Behandling med et forsøgsmiddel (ikke-registreret - andet end PARP-hæmmer) inden for 30 dage og behandling med PARP-hæmmer inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
8. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV), patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C). Bemærk: Patienter med tidligere behandlet HBV-infektion, som er antigen-negative, eller patienter med tidligere behandlet HCV-infektion, som ikke kan påvises med HCV RNA, kan blive indskrevet. Patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV), kan tilmeldes, hvis deres CD4+ T-celle (CD4+) tæller ≥ 350 celler/uL.
9. Patienter, der for nylig (inden for 14 dage efter registrering, eller indtil ethvert sår er fuldstændig helet) har fået foretaget en større thorax- eller abdominaloperation før studiestart, eller et kirurgisk snit, der ikke er helt helet.
10. Ingen samtidig systemisk anti-cancerterapi, biologisk terapi eller andre nye midler er tilladt. Palliativ strålebehandling kan tillades. Hvis strålebehandling er påkrævet på grund af sygdomsprogression, vil patienten blive betragtet som ude af studiet. Hvis strålebehandling bruges til at behandle ikke-mållæsioner, og patienter kan have gavn af at fortsætte undersøgelsesbehandlingen, kan CX-5461 genoptages 14 dage efter afslutning af strålebehandling. Enhver fortsættelse af studiebehandlingen skal drøftes med og godkendes af studiesponsor.
11. Patienter kan potentielt være kvalificerede, hvis den aktuelle vævsdiagnose er bekræftet histologisk fra biopsi af en mållæsion, og patienten ikke har haft tegn på aktiv anden malignitet, som kræver behandling eller ville forvirre fortolkningen af ​​sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af CX-5461. Disse tilfælde skal diskuteres med den medicinske monitor inden bekræftelse af berettigelse.
12. Tilstedeværelse af kendte lysfølsomhedsforstyrrelser (xeroderma pigmentosa, porfyri osv.). Streng overholdelse af protokol-definerede solbeskyttelsesforanstaltninger er afgørende for undersøgelsens varighed. Patienter, der ikke accepterer at følge disse foranstaltninger, er ikke berettigede. Patienter, der ikke accepterer at bruge solbriller og solblokker (med SPF50 til UVB og en høj grad af beskyttelse mod UVA), hvis de udsættes for sollys i løbet af undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis, er ikke berettigede. Patienter, der planlægger at bruge solsenge eller solariekabiner i løbet af undersøgelsen og inden for 3 måneder efter den sidste dosis, er ikke berettigede.
13. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
14. Patienter, der har en positiv COVID-19-test inden for 14 dage efter start af undersøgelsesbehandling. Patienter, der tester positivt, kan teste igen efter 14-dages udelukkelsen og kan være berettigede, hvis gentesten er negativ.
15. Oftalmologisk: aktiv øjenoverfladesygdom ved baseline (baseret på en oftalmologisk evaluering).
16. Anamnese med cicatricial conjunctivitis (som vurderet af en øjenlæge).
17. Har fået strålebehandling med et begrænset felt til palliation inden for 1 uge efter første dosis af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af patienter, der får strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt, som skal udfyldes mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
18. En markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-intervallet (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval >450 ms).
19. En historie med yderligere risikofaktorer for TdP (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
20. Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet.
21. Patienter med brug af stærk CYP3A4-hæmmer eller inducer.
22. Andre maligniteter inden for 5 år med undtagelse af ikke-invasive maligniteter såsom cervikal carcinom in situ, non-melanomatøst carcinom i huden eller duktalt carcinom in situ i brystet, der er blevet kirurgisk helbredt. Kræftpatienter med tilfældige histologiske fund af prostatacancer (tumor/knude/metastasestadium T1a eller T1b eller prostataspecifikt antigen <10 ng/ml), som ikke har modtaget hormonbehandling, kan inkluderes i afventning af en diskussion med undersøgelsessponsoren.