Badanie CX-5461 u pacjentów z guzami litymi i mutacją BRCA1/2, PALB2 lub niedoborem rekombinacji homologicznej (HRD)

Kryteria przyjęcia:

Główna kohorta badawcza:

1. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nowotwór złośliwy trzustki, prostaty, piersi lub jajnika.
2. Udokumentowane dowody patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji linii zarodkowej genów BRCA2 i/lub PALB2, jak wskazano w raporcie laboratoryjnym z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA). Raport musi zostać złożony i zatwierdzony przez sponsora badania przed rejestracją. Pacjenci z somatyczną mutacją BRCA2 i/lub PALB2 są dopuszczeni, pod warunkiem, że ci pacjenci mają również odpowiadającą patogenną lub prawdopodobnie patogenną mutację BRCA2 i/lub PALB2 w linii zarodkowej.
3. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1.

Kohorta eksploracyjna:

1. Potwierdzony histologicznie rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej z podtypem histologicznym o wysokim stopniu złośliwości surowiczym lub endometrioidalnym o wysokim stopniu złośliwości.
2. Udokumentowane dowody patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji linii zarodkowej lub możliwej do zastosowania klinicznego mutacji somatycznej w BRCA1 i/lub innej mutacji związanej z HRD, jak wskazano w certyfikowanym przez CLIA raporcie laboratoryjnym. Raport musi zostać złożony i zatwierdzony przez sponsora badania przed rejestracją.
3. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1.

4. Spełnij jedno z poniższych kryteriów:

   1. Platyna wrażliwa bez oznak progresji choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii opartej na platynie (n=10 pacjentów); LUB
   2. Platyna oporna z progresją choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii opartej na platynie.

Wszyscy uczestnicy:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 w ciągu 14 dni od rejestracji.
3. Progresja choroby udokumentowana radiograficznie w ciągu 28 dni od rejestracji i możliwa do oceny zgodnie z RECIST v1.1.

4. W ciągu 14 dni od rejestracji pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby zgodnie z lokalnymi zakresami referencyjnymi laboratoriów:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfuzja krwi ≤ 7 dni badania przesiewowego niedozwolona).
   4. Obliczony klirens kreatyniny > 51 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
   5. AST/ALT ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN). Pacjenci z przerzutami do wątroby mogą mieć aktywność AST, ALP i ALT ≤ 5,0 X GGN.
   6. Bilirubina ≤ 1,5 × GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy zostaną dopuszczeni do badania wyłącznie według uznania badacza.
   7. INR/PT i aPTT ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.
   8. Albumina ≥3,0 g/dl
5. Pacjenci chętnie poddają się biopsji guza przed leczeniem oraz w czasie progresji leczenia. Jeśli dostępna jest biopsja pobrana w czasie progresji wcześniejszej terapii i można ją przesłać do laboratorium centralnego w celu przeprowadzenia tego badania, nie trzeba powtarzać tej procedury. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę, ale mają guza, który nie nadaje się do bezpiecznej biopsji, będą mogli wziąć udział w badaniu i kontynuować terapię zgodnie z protokołem, jeśli zostało to uwzględnione i udzielono zgody sponsora przed rejestracją.
6. Oczekiwana długość życia większa niż 3 miesiące od daty rejestracji.
7. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
8. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rejestracją. (Uwaga: negatywny wynik testu ciążowego z moczu/surowicy jest wymagany w dniu 1 cyklu 1 przed rozpoczęciem leczenia, chyba że przesiewowy test ciążowy został wykonany w ciągu 48 godzin od rejestracji).
10. Kobiety w wieku rozrodczym oraz aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na praktykowanie prawdziwej abstynencji lub co najmniej dwóch skutecznych metod antykoncepcji (tj. (wkładki domaciczne), niehormonalne wkładki domaciczne, takie jak ParaGard, obustronne podwiązanie jajowodów, wazektomia, całkowita abstynencja) w ciągu 14 dni przed rejestracją i wyrażają zgodę na dalsze stosowanie takich środków ostrożności podczas leczenia CX-5461 (w tym przerw w podawaniu) oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce CX-5461.
11. Nie ma minimalnej ani maksymalnej liczby linii wcześniejszej terapii i dopuszczalna jest wcześniejsza terapia inhibitorem PARP.

Kryteria wyłączenia:

1. W przypadku raka trzustki; histologia inna niż gruczolakorakowa jest wykluczona z tego badania.
2. Pacjenci ze złośliwą niedrożnością jelit.
3. Pacjenci z historią kompresji rdzenia kręgowego.
4. Nieleczone, niestabilne przerzuty do mózgu lub opon mózgowych lub guz. Pacjenci z radiologicznymi dowodami stabilnych przerzutów do mózgu kwalifikują się pod warunkiem, że są bezobjawowi i albo nie wymagają kortykosteroidów, albo byli leczeni kortykosteroidami, z klinicznymi i radiologicznymi dowodami stabilizacji co najmniej 10 dni po odstawieniu steroidów.
5. Nierozwiązana toksyczność > stopnia 1. wg CTCAE w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (w tym radioterapii) z wyjątkiem toksyczności hematologicznej i łysienia.
6. Wszelkie dowody na ciężkie lub niekontrolowane choroby, takie jak między innymi aktywna infekcja, niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, serca, neurologiczna, wątroby, nerek lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które w opinii badacza ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania .
7. Leczenie badanym (niezarejestrowanym – innym niż inhibitor PARP) środkiem w ciągu 30 dni oraz leczenie inhibitorem PARP w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), pacjenci z rozpoznanym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C). Uwaga: Pacjenci z wcześniejszym wywiadem leczonego zakażenia HBV, którzy są antygenowo ujemni lub pacjenci z wcześniejszym wywiadem leczonego zakażenia HCV, u których nie można wykryć RNA HCV, mogą zostać włączeni do badania. Pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), mogą zostać włączeni do badania, jeśli ich liczba limfocytów T CD4+ (CD4+) wynosi ≥ 350 komórek/ul.
9. Pacjenci, którzy niedawno przeszli (w ciągu 14 dni od rejestracji lub do całkowitego zagojenia się rany) poważną operację klatki piersiowej lub jamy brzusznej przed rozpoczęciem badania lub nacięcie chirurgiczne, które nie jest w pełni zagojone.
10. Niedozwolona jest równoczesna ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa, terapia biologiczna lub inny nowy środek. Radioterapia paliatywna może być dozwolona. Jeśli radioterapia jest wymagana z powodu progresji choroby, pacjent zostanie wykluczony z badania. Jeśli radioterapia jest stosowana do leczenia zmian niedocelowych, a pacjenci mogą odnieść korzyści z kontynuacji leczenia w ramach badania, CX-5461 może zostać wznowione 14 dni po zakończeniu radioterapii. Kontynuacja leczenia w ramach badania musi zostać omówiona i zatwierdzona przez sponsora badania.
11. Pacjenci mogą potencjalnie kwalifikować się do badania, jeśli obecna diagnoza tkanki zostanie potwierdzona histologicznie na podstawie biopsji docelowej zmiany chorobowej, a u pacjenta nie wykazano aktywnego drugiego nowotworu złośliwego, który wymagałby leczenia lub utrudniałby interpretację bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności CX-5461. Te przypadki muszą zostać omówione z monitorem medycznym przed potwierdzeniem uprawnień.
12. Obecność znanych zaburzeń nadwrażliwości na światło (xeroderma pigmentosa, porfiria itp.). Ścisłe przestrzeganie określonych w protokole środków ochrony przed słońcem jest niezbędne przez cały czas trwania badania. Pacjenci, którzy nie zgadzają się na przestrzeganie tych środków, nie kwalifikują się. Pacjenci, którzy nie zgadzają się na używanie okularów przeciwsłonecznych i kremów przeciwsłonecznych (z SPF50 do UVB i wysokim stopniem ochrony przed UVA), jeśli są narażeni na działanie promieni słonecznych w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki, nie kwalifikują się. Pacjenci planujący korzystanie z solarium lub solarium w trakcie trwania badania iw ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki nie kwalifikują się.
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
14. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność COVID-19 w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Pacjenci, u których wynik testu jest pozytywny, mogą powtórzyć test po 14-dniowym wykluczeniu i mogą się kwalifikować, jeśli wynik ponownego testu jest negatywny.
15. Okulistyczne: wyjściowa aktywna choroba powierzchni oka (na podstawie oceny okulistycznej).
16. Historia bliznowatego zapalenia spojówek (w ocenie okulisty).
17. Przeszedł radioterapię z ograniczonym polem paliatywnym w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pacjentów poddawanych napromienianiu do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem napromieniania, które należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
18. Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc w punkcie wyjściowym (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc >450 ms).
19. Historia dodatkowych czynników ryzyka TdP (np. Niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT).
20. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc.
21. Pacjenci stosujący silny inhibitor lub induktor CYP3A4.
22. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat, z wyjątkiem nieinwazyjnych nowotworów złośliwych, takich jak rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry lub rak przewodowy in situ piersi, który został wyleczony chirurgicznie. Pacjenci z rakiem, u których przypadkowo wykryto histologicznie raka gruczołu krokowego (stadium guza/węzła/przerzutów T1a lub T1b lub antygen swoisty dla gruczołu krokowego <10 ng/ml), którzy nie otrzymywali leczenia hormonalnego, mogą zostać włączeni do badania w oczekiwaniu na dyskusję ze sponsorem badania.