Studie av CX-5461 hos patienter med solida tumörer och BRCA1/2, PALB2 eller Homolog Recombination Deficiency (HRD) mutation

Inklusionskriterier:

Huvudstudiekohort:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad malignitet i pankreas, prostata, bröst eller äggstock.
2. Dokumenterade bevis på patogen eller sannolikt patogen könscellsmutation i BRCA2 och/eller PALB2 som anges i en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierad laboratorierapport. Rapporten ska lämnas in till och godkännas av studiesponsor innan registrering. Patienter med somatisk BRCA2- och/eller PALB2-mutation tillåts förutsatt att dessa patienter också har motsvarande patogena eller sannolikt patogena BRCA2- och/eller PALB2-mutationer.
3. Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.

Utforskande kohort:

1. Histologiskt bekräftad äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer, med en höggradig serös eller höggradig endometrioid histologisk subtyp.
2. Dokumenterade bevis på patogen eller sannolikt patogen könscellsmutation eller en kliniskt verkningsbar somatisk mutation i BRCA1 och/eller annan HRD-associerad mutation, som anges i en CLIA-certifierad laboratorierapport. Rapporten ska lämnas in till och godkännas av studiesponsor innan registrering.
3. Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.

4. Uppfyll ett av följande kriterier:

   1. Platinakänslig utan tecken på sjukdomsprogression inom 6 månader efter den sista dosen platinabaserad kemoterapi (n=10 patienter); ELLER
   2. Platina Resistent med sjukdomsprogression inom 6 månader efter den sista dosen av en platinabaserad kemoterapi.

Alla deltagare:

1. Ålder ≥ 18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2 inom 14 dagar efter registrering.
3. Radiografiskt dokumenterad sjukdomsprogression inom 28 dagar efter registrering och utvärderbar enligt RECIST v1.1.

4. Patienter måste ha adekvat benmärgs-, njur- och leverfunktion enligt lokala laboratoriereferensintervall enligt följande inom 14 dagar efter registrering:

   1. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blodplättar ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (blodtransfusion ≤ 7 dagars screening ej tillåtet).
   4. Beräknat kreatininclearance > 51 ml/min (Cockcroft-Gault-formel)
   5. AST/ALT ≤ 2,5× den övre normalgränsen (ULN). Patienter med levermetastaser kan ha ASAT, ALP och ALAT ≤ 5,0 X ULN.
   6. Bilirubin ≤ 1,5×ULN. Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), vilka endast kommer att tillåtas efter bedömning av studieutredaren.
   7. INR/PT och aPTT ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.
   8. Albumin ≥3,0 g/dL
5. Patienter är villiga att genomgå tumörbiopsi förbehandling och vid tidpunkten för progression av behandlingen. Om en biopsi vid tidpunkten för progression av tidigare behandling är tillgänglig och kan lämnas in till Central Lab för denna studie, behöver denna procedur inte upprepas. Patienter som samtycker men har en tumör som inte är mottaglig för säker biopsi kommer att tillåtas gå in i studien och fortsätta behandlingen enligt protokoll om detta har åtgärdats och tillstånd beviljats ​​från sponsorn före registrering.
6. Förväntad livslängd på mer än 3 månader från registreringsdatum.
7. Kan ge skriftligt informerat samtycke.
8. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
9. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före registrering. (Obs: ett negativt urin-/serumgraviditetstest krävs på cykel 1, dag 1 före behandling om inte screeninggraviditetstestet gjordes inom 48 timmar efter registreringen).
10. Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter som är sexuellt aktiva måste gå med på att utöva sann avhållsamhet eller minst två effektiva preventivmetoder (dvs: kondomer med spermiedödande medel, hormonella metoder som p-piller, vaginalring, injicerbara läkemedel, implantat och intrauterina anordningar (spiral), icke-hormonell spiral, såsom ParaGard, bilateral tubal ligering, vasektomi, fullständig abstinens) inom 14 dagar före registrering, och samtycker till att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder under behandling med CX-5461 (inklusive dosavbrott) och för 6 månader efter den sista dosen av CX-5461.
11. Det finns inget minsta eller maximalt antal rader av tidigare behandling och tidigare behandling med PARP-hämmare är tillåten.

Exklusions kriterier:

1. För cancer i bukspottkörteln; icke-adenokarcinom histologi exkluderas från denna studie.
2. Patienter med malign tarmobstruktion.
3. Patienter med en historia av ryggmärgskompression.
4. Obehandlade, instabila hjärn- eller meningeala metastaser eller tumör. Patienter med radiologiska tecken på stabila hjärnmetastaser är berättigade förutsatt att de är asymtomatiska och antingen inte behöver kortikosteroider eller har behandlats med kortikosteroider, med kliniska och radiologiska bevis på stabilisering minst 10 dagar efter avslutad behandling med steroider.
5. Olöst toxicitet > CTCAE grad 1 från tidigare anticancerterapi (inklusive strålbehandling) förutom hematologisk toxicitet och alopeci.
6. Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade sjukdomar såsom men inte begränsat till aktiv infektion, instabil eller okompenserad luftvägs-, hjärt-, neurologisk, lever-, njursjukdom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer, vilket enligt utredarens åsikt skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven .
7. Behandling med ett prövningsmedel (icke-registrerat - annat än PARP-hämmare) inom 30 dagar och behandling med PARP-hämmare inom 14 dagar före den första dosen av studiemedicin.
8. Immunkomprometterade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV), patienter med känd aktiv hepatit (dvs hepatit B eller C). Obs: Patienter med en tidigare anamnes på behandlad HBV-infektion som är antigennegativa eller patienter med en tidigare anamnes på behandlad HCV-infektion som inte är HCV RNA-detekterbar kan inkluderas. Patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV) kan registreras om deras CD4+ T-cell (CD4+) räknar ≥ 350 celler/uL.
9. Patienter som nyligen (inom 14 dagar efter registreringen, eller tills något sår har läkt) genomgått större bröst- eller bukkirurgi före studiestart, eller ett kirurgiskt snitt som inte är helt läkt.
10. Ingen samtidig systemisk anti-cancerterapi, biologisk terapi eller andra nya medel ska tillåtas. Palliativ strålbehandling kan tillåtas. Om strålbehandling krävs på grund av sjukdomsprogression kommer patienten att betraktas som utanför studien. Om strålbehandling används för att behandla icke-målskador och patienter kan ha nytta av att fortsätta med studiebehandlingen, kan CX-5461 återupptas 14 dagar efter avslutad strålbehandling. Eventuell fortsättning på studiebehandling måste diskuteras med och godkännas av studiesponsor.
11. Patienter kan vara potentiellt kvalificerade där den aktuella vävnadsdiagnosen bekräftas histologiskt från biopsi av en målskada och patienten inte har haft några bevis för aktiv andra malignitet som kräver behandling eller skulle förvirra tolkningen av säkerhet, tolerabilitet och effekt av CX-5461. Dessa fall måste diskuteras med den medicinska monitorn innan berättigande bekräftas.
12. Förekomst av kända ljuskänslighetsstörningar (xeroderma pigmentosa, porfyri etc.). Strikt efterlevnad av protokolldefinierade solskyddsåtgärder är avgörande för studiens varaktighet. Patienter som inte går med på att följa dessa åtgärder är inte berättigade. Patienter som inte går med på att använda solglasögon och solskyddsmedel (med SPF50 till UVB och en hög grad av skydd mot UVA) om de utsätts för solljus under studiens gång och i 3 månader efter den sista dosen är inte berättigade. Patienter som planerar att använda solstolar eller solarier under studiens gång och inom 3 månader efter den sista dosen är inte berättigade.
13. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar.
14. Patienter som har ett positivt covid-19-test inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling. Patienter som testar positivt kan testa igen efter 14-dagars uteslutningen och kan vara berättigade om omtestet är negativt.
15. Oftalmologisk: aktiv okulär ytsjukdom vid baslinjen (baserat på en oftalmologisk utvärdering).
16. Historik av cikatricial konjunktivit (som utvärderats av en ögonläkare).
17. Har genomgått strålbehandling med ett begränsat fält för palliation inom 1 vecka efter den första dosen av studieläkemedlet, med undantag för patienter som får strålning till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält, som ska fyllas i minst 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
18. En markant baslinjeförlängning av QT/QTc-intervallet (t.ex. upprepad demonstration av ett QTc-intervall >450 ms).
19. En historia av ytterligare riskfaktorer för TdP (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom).
20. Användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet.
21. Patienter med användning av en stark CYP3A4-hämmare eller inducerare.
22. Andra maligniteter inom 5 år förutom icke-invasiva maligniteter såsom livmoderhalscancer in situ, icke-melanomatöst hudkarcinom eller duktalt karcinom in situ i bröstet som har botats kirurgiskt. Cancerpatienter med tillfälliga histologiska fynd av prostatacancer (tumör/nod/metastasstadium T1a eller T1b eller prostataspecifikt antigen <10 ng/ml) som inte har fått hormonbehandling kan inkluderas i avvaktan på en diskussion med studiesponsorn.