Studie van CX-5461 bij patiënten met solide tumoren en BRCA1/2-, PALB2- of homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)-mutatie

Inclusiecriteria:

Hoofdonderzoekscohort:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit van de alvleesklier, prostaat, borst of eierstok.
2. Gedocumenteerd bewijs van pathogene of waarschijnlijke pathogene kiembaanmutatie in BRCA2 en/of PALB2 zoals aangegeven in een door de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratoriumrapport. Het rapport moet voorafgaand aan de registratie worden ingediend bij en goedgekeurd door de studiesponsor. Patiënten met een somatische BRCA2- en/of PALB2-mutatie zijn toegestaan, mits deze patiënten ook een overeenkomstige kiembaanpathogene of waarschijnlijk pathogene BRCA2- en/of PALB2-mutatie hebben.
3. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1.

Verkennend cohort:

1. Histologisch bevestigde eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker, met een hooggradig sereus of hooggradig endometrioïde histologisch subtype.
2. Gedocumenteerd bewijs van pathogene of waarschijnlijke pathogene kiembaanmutatie of een klinisch bruikbare somatische mutatie in BRCA1 en/of andere HRD-geassocieerde mutatie, zoals aangegeven in een CLIA-gecertificeerd laboratoriumrapport. Het rapport moet voorafgaand aan de registratie worden ingediend bij en goedgekeurd door de studiesponsor.
3. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1.

4. Voldoen aan een van de volgende criteria:

   1. Platinum Sensitive zonder bewijs van ziekteprogressie binnen 6 maanden na de laatste dosis op platina gebaseerde chemotherapie (n=10 patiënten); OF
   2. Platinaresistent met ziekteprogressie binnen 6 maanden na de laatste dosis van een op platina gebaseerde chemotherapie.

Alle deelnemers:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 binnen 14 dagen na registratie.
3. Radiografisch gedocumenteerd ziekteverloop binnen 28 dagen na registratie en evalueerbaar volgens RECIST v1.1.

4. Patiënten moeten binnen 14 dagen na registratie als volgt een adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie hebben volgens de lokale laboratoriumreferentiebereiken:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dL (bloedtransfusie ≤ 7 dagen screening niet toegestaan).
   4. Berekende creatinineklaring > 51 ml/min (formule Cockcroft-Gault)
   5. ASAT/ALAT ≤ 2,5× de bovengrens van normaal (ULN). Proefpersonen met levermetastasen kunnen ASAT, ALP en ALAT ≤ 5,0 x ULN hebben.
   6. Bilirubine ≤ 1,5×ULN. Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in de afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten naar goeddunken van de onderzoeksonderzoeker.
   7. INR/PT en aPTT ≤1,5 ​​X ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.
   8. Albumine ≥3,0 g/dL
5. Patiënten zijn bereid een tumorbiopsie te ondergaan voorafgaand aan de behandeling en op het moment van progressie van de behandeling. Als een biopsie op het moment van progressie van eerdere therapie beschikbaar is en voor deze studie kan worden ingediend bij het Centraal Lab, hoeft deze procedure niet te worden herhaald. Patiënten die toestemming geven, maar een tumor hebben die niet vatbaar is voor veilige biopsie, mogen deelnemen aan het onderzoek en de therapie voortzetten volgens het protocol als dit is aangepakt en toestemming is verleend van de sponsor voorafgaand aan registratie.
6. Levensverwachting van meer dan 3 maanden vanaf de datum van registratie.
7. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
8. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
9. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. (Opmerking: een negatieve urine-/serumzwangerschapstest is vereist op cyclus 1, dag 1 voorafgaand aan de behandeling, tenzij de screeningszwangerschapstest binnen 48 uur na registratie is uitgevoerd).
10. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen om echte onthouding te beoefenen of ten minste twee effectieve anticonceptiemethoden (dwz: condooms met zaaddodend middel, hormonale methoden zoals orale anticonceptiepillen, vaginale ring, injecties, implantaten en intra-uteriene apparaten (IUD's), niet-hormonale IUD's, zoals ParaGard, bilaterale tubaligatie, vasectomie, volledige onthouding) binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie, en stem ermee in dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken tijdens de behandeling met CX-5461 (inclusief dosisonderbrekingen) en voor 6 maanden na de laatste dosis CX-5461.
11. Er is geen minimaal of maximaal aantal lijnen van eerdere therapie en eerdere PARP-remmertherapie is toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Voor alvleesklierkanker; niet-adenocarcinoom histologie is uitgesloten van deze studie.
2. Patiënten met kwaadaardige darmobstructie.
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van compressie van het ruggenmerg.
4. Onbehandelde, onstabiele hersen- of meningeale metastasen of tumor. Patiënten met radiologisch bewijs van stabiele hersenmetastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden nodig hebben of zijn behandeld met corticosteroïden, met klinisch en radiologisch bewijs van stabilisatie ten minste 10 dagen na stopzetting van steroïden.
5. Onopgeloste toxiciteit > CTCAE graad 1 van eerdere antikankertherapie (inclusief radiotherapie) behalve hematologische toxiciteit en alopecia.
6. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde ziekten, zoals maar niet beperkt tot actieve infectie, onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, hart-, neurologische, lever-, nierziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties, die naar de mening van de onderzoeker de naleving van de studievereisten zouden beperken .
7. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel (niet-geregistreerd - anders dan PARP-remmer) binnen 30 dagen en behandeling met PARP-remmer binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
8. Immuungecompromitteerde patiënten, bijv. patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C). Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde HBV-infectie die antigeen-negatief zijn of patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde HCV-infectie die HCV-RNA-ondetecteerbaar zijn, kunnen worden ingeschreven. Patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen worden ingeschreven als hun CD4+ T-cel (CD4+)-telling ≥ 350 cellen/uL is.
9. Patiënten die recent (binnen 14 dagen na registratie, of totdat een wond volledig is genezen) een grote borst- of buikoperatie hebben ondergaan voorafgaand aan de start van het onderzoek, of een chirurgische incisie die niet volledig is genezen.
10. Gelijktijdige systemische antikankertherapie, biologische therapie of ander nieuw middel mag niet worden toegestaan. Palliatieve radiotherapie kan worden toegestaan. Als radiotherapie nodig is vanwege ziekteprogressie, wordt de patiënt als niet-onderzoek beschouwd. Als radiotherapie wordt gebruikt om niet-doellaesies te behandelen en patiënten baat kunnen hebben bij voortzetting van de studiebehandeling, kan CX-5461 14 dagen na voltooiing van de radiotherapie opnieuw worden gestart. Elke voortzetting van de studiebehandeling moet worden besproken met en goedgekeurd door de studiesponsor.
11. Patiënten kunnen mogelijk in aanmerking komen wanneer de huidige weefseldiagnose histologisch wordt bevestigd door een biopsie van een doellaesie, en de patiënt geen bewijs heeft van een actieve tweede maligniteit die behandeling vereist of de interpretatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van CX-5461 zou verwarren. Deze gevallen moeten worden besproken met de medische monitor voordat wordt bevestigd of ze in aanmerking komen.
12. Aanwezigheid van bekende lichtgevoeligheidsstoornissen (xeroderma pigmentosa, porfyrie enz.). Strikte naleving van in het protocol gedefinieerde maatregelen ter bescherming tegen de zon is essentieel voor de duur van de studie. Patiënten die niet akkoord gaan met het volgen van deze maatregelen komen niet in aanmerking. Patiënten die niet akkoord gaan met het gebruik van een zonnebril en sunblocker (met SPF50 tot UVB en een hoge mate van bescherming tegen UVA) bij blootstelling aan zonlicht tijdens de studie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis, komen niet in aanmerking. Patiënten die van plan zijn om tijdens de studie en binnen 3 maanden na de laatste dosis zonnebanken of zonnebanken te gebruiken, komen niet in aanmerking.
13. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
14. Patiënten die binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling een positieve COVID-19-test hebben. Patiënten die positief testen, kunnen opnieuw testen na de uitsluiting van 14 dagen en komen mogelijk in aanmerking als de hertest negatief is.
15. Oftalmologisch: actieve ziekte van het oogoppervlak bij baseline (gebaseerd op een oftalmologische evaluatie).
16. Geschiedenis van cicatriciale conjunctivitis (zoals beoordeeld door een oogarts).
17. Heeft radiotherapie gehad met een beperkt veld voor palliatie binnen 1 week na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld, die ten minste moet worden voltooid 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval >450 ms).
19. Een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor TdP (bijv. Hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom).
20. Het gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen.
21. Patiënten die een sterke CYP3A4-remmer of -inductor gebruiken.
22. Andere maligniteiten binnen 5 jaar behalve niet-invasieve maligniteiten zoals cervicaal carcinoom in situ, niet-melanomateus carcinoom van de huid of ductaal carcinoom in situ van de borst die chirurgisch is genezen. Kankerpatiënten met incidentele histologische bevindingen van prostaatkanker (tumor/klier/metastase stadium T1a of T1b of prostaatspecifiek antigeen <10 ng/ml) die geen hormonale behandeling hebben gekregen, kunnen worden opgenomen, in afwachting van overleg met de studiesponsor.