Estudo de CX-5461 em pacientes com tumores sólidos e mutação BRCA1/2, PALB2 ou deficiência de recombinação homóloga (HRD)

Critério de inclusão:

Coorte principal do estudo:

1. Malignidade histológica ou citologicamente confirmada do pâncreas, próstata, mama ou ovário.
2. Evidência documentada de mutação germinativa patogênica ou provavelmente patogênica em BRCA2 e/ou PALB2, conforme indicado em um relatório de laboratório certificado por Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA). O relatório deve ser submetido e aprovado pelo patrocinador do estudo antes do registro. Pacientes com mutação somática de BRCA2 e/ou PALB2 são permitidos, desde que esses pacientes também tenham mutação patogênica de linhagem germinativa ou provavelmente patogênica de BRCA2 e/ou PALB2.
3. Os pacientes devem ter doença mensurável conforme RECIST 1.1.

Coorte exploratória:

1. Câncer de ovário, tuba uterina ou peritoneal primário confirmado histologicamente, com subtipo histológico seroso ou endometrioide de alto grau.
2. Evidência documentada de mutação germinativa patogênica ou provavelmente patogênica ou uma mutação somática clinicamente acionável em BRCA1 e/ou outra mutação associada a HRD, conforme indicado em um relatório de laboratório certificado pela CLIA. O relatório deve ser submetido e aprovado pelo patrocinador do estudo antes do registro.
3. Os pacientes devem ter doença mensurável conforme RECIST 1.1.

4. Atende a um dos seguintes critérios:

   1. Sensível à platina sem evidência de progressão da doença dentro de 6 meses da última dose de quimioterapia à base de platina (n=10 pacientes); OU
   2. Platinum Resistant com progressão da doença dentro de 6 meses após a última dose de uma quimioterapia à base de platina.

Todos os participantes:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 dentro de 14 dias após o registro.
3. Progressão da doença documentada radiograficamente dentro de 28 dias após o registro e avaliável conforme RECIST v1.1.

4. Os pacientes devem ter medula óssea, função renal e hepática adequadas de acordo com os intervalos de referência do laboratório local, conforme segue, dentro de 14 dias após o registro:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusão de sangue ≤ 7 dias de triagem não permitida).
   4. Depuração de creatinina calculada > 51mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
   5. AST/ALT ≤ 2,5× o limite superior do normal (LSN). Indivíduos com metástase hepática podem ter AST, ALP e ALT ≤ 5,0 X LSN.
   6. Bilirrubina ≤ 1,5×LSN. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas a critério do Investigador do Estudo.
   7. INR/PT e aPTT ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
   8. Albumina ≥3,0 g/dL
5. Os pacientes estão dispostos a se submeter à biópsia do tumor antes do tratamento e no momento da progressão do tratamento. Se uma biópsia no momento da progressão da terapia anterior estiver disponível e puder ser enviada ao Laboratório Central para este estudo, este procedimento não precisa ser repetido. Os pacientes que consentem, mas têm tumor que não é passível de biópsia segura, poderão entrar no estudo e continuar a terapia de acordo com o protocolo, se isso for resolvido e a permissão for concedida pelo patrocinador antes do registro.
6. Expectativa de vida superior a 3 meses a partir da data de registro.
7. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
8. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
9. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do registro. (Nota: um teste de gravidez de urina/soro negativo é necessário no Ciclo 1, Dia 1 antes do tratamento, a menos que o teste de gravidez de triagem tenha sido feito dentro de 48 horas após o registro).
10. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em praticar abstinência verdadeira ou pelo menos dois métodos eficazes de contracepção (por exemplo: preservativos com espermicida, métodos hormonais como pílulas anticoncepcionais orais, anel vaginal, injetáveis, implantes e dispositivos intra-uterinos (DIUs), DIUs não hormonais, como ParaGard, laqueadura bilateral, vasectomia, abstinência completa) dentro de 14 dias antes do registro, e concorda em continuar usando tais precauções durante o tratamento com CX-5461 (incluindo interrupções de dose) e para 6 meses após a última dose de CX-5461.
11. Não há número mínimo ou máximo de linhas de terapia prévia e a terapia prévia com inibidor de PARP é permitida.

Critério de exclusão:

1. Para câncer de pâncreas; a histologia não adenocarcinoma foi excluída deste estudo.
2. Pacientes com obstrução intestinal maligna.
3. Pacientes com histórico de compressão da medula espinhal.
4. Metástases cerebrais ou meníngeas não tratadas e instáveis ​​ou tumor. Pacientes com evidência radiológica de metástases cerebrais estáveis ​​são elegíveis desde que sejam assintomáticos e não necessitem de corticosteróides ou tenham sido tratados com corticosteróides, com evidência clínica e radiológica de estabilização pelo menos 10 dias após a descontinuação dos esteróides.
5. Toxicidade não resolvida > CTCAE grau 1 de terapia anticancerígena anterior (incluindo radioterapia), exceto toxicidade hematológica e alopecia.
6. Qualquer evidência de doenças graves ou não controladas, tais como, mas não limitadas a, infecção ativa, doença respiratória, cardíaca, neurológica, hepática, renal ou doença psiquiátrica/situações sociais instáveis ​​ou descompensadas que, na opinião do investigador, limitariam a conformidade com os requisitos do estudo .
7. Tratamento com um agente experimental (não registrado - diferente do inibidor de PARP) dentro de 30 dias e tratamento com inibidor de PARP dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
8. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), pacientes com hepatite ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C). Observação: Pacientes com histórico anterior de infecção por HBV tratada que são antígeno-negativos ou pacientes com histórico anterior de infecção por HCV tratada que são indetectáveis ​​pelo RNA do HCV. Pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem se inscrever se suas contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/uL.
9. Pacientes que tiveram recentemente (dentro de 14 dias após o registro, ou até que qualquer ferida tenha cicatrizado completamente) grande cirurgia torácica ou abdominal antes do início do estudo, ou uma incisão cirúrgica que não está totalmente cicatrizada.
10. Nenhuma terapia anticancerígena sistêmica concomitante, terapia biológica ou outro novo agente deve ser permitida. A radioterapia paliativa pode ser permitida. Se a radioterapia for necessária devido à progressão da doença, o paciente será considerado fora do estudo. Se a radioterapia for usada para tratar lesões não-alvo e os pacientes puderem se beneficiar da continuação do tratamento do estudo, o CX-5461 poderá recomeçar 14 dias após o término da radioterapia. Qualquer continuação do tratamento do estudo deve ser discutida e aprovada pelo patrocinador do estudo.
11. Os pacientes podem ser potencialmente elegíveis quando o diagnóstico atual do tecido for confirmado histologicamente a partir da biópsia de uma lesão-alvo e o paciente não tiver nenhuma evidência de segunda malignidade ativa que requeira tratamento ou confunda a interpretação da segurança, tolerabilidade e eficácia do CX-5461. Esses casos devem ser discutidos com o monitor médico antes de confirmar a elegibilidade.
12. Presença de distúrbios de fotossensibilidade conhecidos (xeroderma pigmentosa, porfiria, etc.). A adesão estrita às medidas de proteção solar definidas pelo protocolo é essencial durante a duração do estudo. Os pacientes que não concordam em seguir essas medidas não são elegíveis. Pacientes que não concordarem em usar óculos escuros e protetor solar (com FPS 50 a UVB e alto grau de proteção contra UVA) se expostos à luz solar durante o estudo e por 3 meses após a última dose não são elegíveis. Os pacientes que planejam usar solários ou cabines de bronzeamento durante o estudo e dentro de 3 meses após a última dose não são elegíveis.
13. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
14. Pacientes com teste positivo para COVID-19 até 14 dias após o início do tratamento do estudo. Os pacientes com teste positivo podem repetir o teste após a exclusão de 14 dias e podem ser elegíveis se o reteste for negativo.
15. Oftalmológico: doença ativa da superfície ocular no início do estudo (com base em avaliação oftalmológica).
16. História de conjuntivite cicatricial (avaliada por um oftalmologista).
17. Fez radioterapia com um campo limitado para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de pacientes que receberam radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação, que deve ser concluído pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
18. Um prolongamento basal marcado do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc >450 ms).
19. Uma história de fatores de risco adicionais para TdP (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo).
20. O uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc.
21. Pacientes em uso de forte inibidor ou indutor do CYP3A4.
22. Outras malignidades dentro de 5 anos, exceto malignidades não invasivas, como carcinoma cervical in situ, carcinoma não melanoma da pele ou carcinoma ductal in situ da mama que foi curado cirurgicamente. Pacientes com câncer com achados histológicos incidentais de câncer de próstata (tumor/nódulo/metástase estágio T1a ou T1b ou antígeno específico da próstata <10 ng/mL) que não receberam tratamento hormonal podem ser incluídos, dependendo de uma discussão com o patrocinador do estudo.