Studie von CX-5461 bei Patienten mit soliden Tumoren und BRCA1/2-, PALB2- oder homologer Rekombinationsdefizienz (HRD)-Mutation

Einschlusskriterien:

Hauptstudienkohorte:

1. Histologisch oder zytologisch gesicherte Malignität der Bauchspeicheldrüse, Prostata, Brust oder der Eierstöcke.
2. Dokumentierter Nachweis einer pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Keimbahnmutation in BRCA2 und/oder PALB2, wie in einem CLIA-zertifizierten Laborbericht (Clinical Laboratory Improvement Amendments) angegeben. Der Bericht muss vor der Registrierung beim Studiensponsor eingereicht und genehmigt werden. Patienten mit somatischer BRCA2- und/oder PALB2-Mutation sind zugelassen, sofern diese Patienten auch eine entsprechende keimbahnpathogene oder wahrscheinlich pathogene BRCA2- und/oder PALB2-Mutation aufweisen.
3. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben.

Explorative Kohorte:

1. Histologisch bestätigter Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs mit einem hochgradigen serösen oder hochgradigen endometrioiden Histologie-Subtyp.
2. Dokumentierter Nachweis einer pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Keimbahnmutation oder einer klinisch umsetzbaren somatischen Mutation in BRCA1 und/oder einer anderen HRD-assoziierten Mutation, wie in einem CLIA-zertifizierten Laborbericht angegeben. Der Bericht muss vor der Registrierung beim Studiensponsor eingereicht und genehmigt werden.
3. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben.

4. Erfüllen Sie eines der folgenden Kriterien:

   1. Platinum Sensitive ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie (n = 10 Patienten); ODER
   2. Platinresistent mit Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie.

Alle Teilnehmer:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung.
3. Röntgenologisch dokumentierter Krankheitsverlauf innerhalb von 28 Tagen nach Registrierung und auswertbar nach RECIST v1.1.

4. Die Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion gemäß den lokalen Laborreferenzbereichen wie folgt aufweisen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Bluttransfusion ≤ 7 Tage Screening nicht erlaubt).
   4. Berechnete Kreatinin-Clearance > 51 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
   5. AST/ALT ≤ 2,5× der oberen Normgrenze (ULN). Patienten mit Lebermetastasen können AST, ALP und ALT ≤ 5,0 X ULN haben.
   6. Bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Ermessen des Prüfarztes der Studie zugelassen werden.
   7. INR/PT und aPTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.
   8. Albumin ≥3,0 g/dl
5. Die Patienten sind bereit, sich vor der Behandlung und zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen. Wenn eine Biopsie zum Zeitpunkt des Fortschreitens der vorherigen Therapie verfügbar ist und für diese Studie an das Zentrallabor gesendet werden kann, muss dieses Verfahren nicht wiederholt werden. Patienten, die einwilligen, aber einen Tumor haben, der einer sicheren Biopsie nicht zugänglich ist, dürfen an der Studie teilnehmen und die Therapie gemäß dem Protokoll fortsetzen, wenn dies angesprochen wurde und die Genehmigung des Sponsors vor der Registrierung erteilt wurde.
6. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten ab dem Datum der Registrierung.
7. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
8. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
9. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. (Hinweis: Ein negativer Urin-/Serum-Schwangerschaftstest ist in Zyklus 1, Tag 1 vor der Behandlung erforderlich, es sei denn, der Screening-Schwangerschaftstest wurde innerhalb von 48 Stunden nach der Registrierung durchgeführt).
10. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, echte Abstinenz oder mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren (dh: Kondome mit Spermizid, hormonelle Methoden wie orale Kontrazeptiva, Vaginalring, Injektionen, Implantate und Intrauterinpessar). (IUPs), nicht-hormonelle IUPs wie ParaGard, bilaterale Tubenligatur, Vasektomie, vollständige Abstinenz) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und stimmen zu, solche Vorsichtsmaßnahmen während der Behandlung mit CX-5461 (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für fortzusetzen 6 Monate nach der letzten Dosis von CX-5461.
11. Es gibt keine Mindest- oder Höchstzahl an Linien einer vorherigen Therapie und eine vorherige PARP-Hemmer-Therapie ist erlaubt.

Ausschlusskriterien:

1. Für Bauchspeicheldrüsenkrebs; Nicht-Adenokarzinom-Histologie ist von dieser Studie ausgeschlossen.
2. Patienten mit bösartigem Darmverschluss.
3. Patienten mit Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte.
4. Unbehandelte, instabile Hirn- oder Hirnhautmetastasen oder Tumor. Patienten mit radiologisch nachgewiesenen stabilen Hirnmetastasen sind geeignet, sofern sie asymptomatisch sind und entweder keine Kortikosteroide benötigen oder mit Kortikosteroiden behandelt wurden, mit klinischem und radiologischem Nachweis einer Stabilisierung mindestens 10 Tage nach Absetzen der Steroide.
5. Ungelöste Toxizität > CTCAE-Grad 1 von früherer Krebstherapie (einschließlich Strahlentherapie) außer hämatologischer Toxizität und Alopezie.
6. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte Krankheiten wie, aber nicht beschränkt auf aktive Infektion, instabile oder unkompensierte Atemwegs-, Herz-, neurologische, Leber-, Nierenerkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden .
7. Behandlung mit einem Prüfpräparat (nicht registriert – außer PARP-Hemmer) innerhalb von 30 Tagen und Behandlung mit PARP-Hemmer innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
8. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf das Humane Immunschwächevirus (HIV) sind, Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C). Hinweis: Patienten mit einer behandelten HBV-Infektion in der Vorgeschichte, die Antigen-negativ sind, oder Patienten mit einer behandelten HCV-Infektion in der Vorgeschichte, bei denen keine HCV-RNA nachweisbar ist, können aufgenommen werden. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, können aufgenommen werden, wenn ihre CD4+-T-Zellzahl (CD4+) ≥ 350 Zellen/μl beträgt.
9. Patienten, die sich kürzlich (innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung oder bis zur vollständigen Heilung einer Wunde) einer größeren Brust- oder Bauchoperation vor Studienbeginn oder einem nicht vollständig verheilten chirurgischen Einschnitt unterzogen haben.
10. Eine gleichzeitige systemische Krebstherapie, biologische Therapie oder andere neuartige Wirkstoffe dürfen nicht zugelassen werden. Eine palliative Strahlentherapie kann erlaubt sein. Wenn eine Strahlentherapie aufgrund des Fortschreitens der Krankheit erforderlich ist, wird der Patient als aus der Studie ausgeschlossen betrachtet. Wenn die Strahlentherapie zur Behandlung von Nicht-Zielläsionen verwendet wird und die Patienten von einer Fortsetzung der Studienbehandlung profitieren könnten, kann CX-5461 14 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie wieder aufgenommen werden. Jede Fortsetzung der Studienbehandlung muss mit dem Studiensponsor besprochen und von diesem genehmigt werden.
11. Patienten können potenziell in Frage kommen, wenn die aktuelle Gewebediagnose histologisch durch Biopsie einer Zielläsion bestätigt wird und der Patient keine Hinweise auf eine aktive zweite Malignität hatte, die eine Behandlung erfordert oder die Interpretation der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von CX-5461 verfälschen würde. Diese Fälle müssen mit dem medizinischen Monitor besprochen werden, bevor die Berechtigung bestätigt wird.
12. Vorhandensein bekannter Lichtempfindlichkeitsstörungen (Xeroderma pigmentosa, Porphyrie usw.). Die strikte Einhaltung der im Protokoll definierten Sonnenschutzmaßnahmen ist für die Dauer der Studie unerlässlich. Patienten, die diesen Maßnahmen nicht zustimmen, sind nicht berechtigt. Patienten, die nicht damit einverstanden sind, eine Sonnenbrille und einen Sonnenblocker (mit SPF50 bis UVB und einem hohen Schutzgrad gegen UVA) zu verwenden, wenn sie während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis Sonnenlicht ausgesetzt sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die planen, während der Studie und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis Sonnenbänke oder Solarien zu nutzen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
13. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen.
14. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung einen positiven COVID-19-Test haben. Patienten, die positiv getestet wurden, können nach dem 14-tägigen Ausschluss erneut getestet werden und können berechtigt sein, wenn der erneute Test negativ ist.
15. Augenärztlich: aktive Erkrankung der Augenoberfläche zu Studienbeginn (basierend auf einer augenärztlichen Untersuchung).
16. Vorgeschichte einer narbigen Konjunktivitis (wie von einem Augenarzt beurteilt).
17. Hat eine Strahlentherapie mit einem begrenzten Feld zur Linderung innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld, das mindestens abgeschlossen sein muss 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
18. Eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 450 ms).
19. Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für TdP (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte von Long-QT-Syndrom).
20. Die Anwendung von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern.
21. Patienten mit der Anwendung eines starken CYP3A4-Hemmers oder -Induktors.
22. Andere maligne Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren, außer nicht invasive maligne Erkrankungen wie Zervixkarzinom in situ, nicht-melanomatöses Karzinom der Haut oder duktales Karzinom in situ der Brust, die chirurgisch geheilt wurde. Krebspatienten mit zufälligen histologischen Befunden von Prostatakrebs (Tumor-/Knoten-/Metastasenstadium T1a oder T1b oder prostataspezifisches Antigen <10 ng/ml), die keine Hormonbehandlung erhalten haben, können in Erwartung einer Diskussion mit dem Studiensponsor eingeschlossen werden.