Estudio de CX-5461 en pacientes con tumores sólidos y mutaciones en BRCA1/2, PALB2 o deficiencia de recombinación homóloga (HRD)

Criterios de inclusión:

Cohorte de estudio principal:

1. Neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente del páncreas, la próstata, la mama o el ovario.
2. Evidencia documentada de mutación de la línea germinal patógena o probablemente patógena en BRCA2 y/o PALB2 como se indica en un informe de laboratorio certificado por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA). El informe debe ser presentado y aprobado por el patrocinador del estudio antes del registro. Los pacientes con mutación somática de BRCA2 y/o PALB2 están permitidos siempre que estos pacientes también tengan la correspondiente mutación de BRCA2 y/o PALB2 patogénica o probablemente patogénica.
3. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.

Cohorte exploratoria:

1. Cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario confirmado histológicamente, con un subtipo histológico endometrioide o seroso de alto grado.
2. Evidencia documentada de mutación de línea germinal patógena o probablemente patógena o una mutación somática clínicamente accionable en BRCA1 y/u otra mutación asociada a HRD, según lo indicado en un informe de laboratorio certificado por CLIA. El informe debe ser presentado y aprobado por el patrocinador del estudio antes del registro.
3. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.

4. Cumplir con uno de los siguientes criterios:

   1. Sensible al platino sin evidencia de progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia basada en platino (n = 10 pacientes); O
   2. Resistente al platino con progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia basada en platino.

Todos los participantes:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 dentro de los 14 días posteriores al registro.
3. Progresión de la enfermedad documentada radiográficamente dentro de los 28 días posteriores al registro y evaluable según RECIST v1.1.

4. Los pacientes deben tener una función hepática, renal y de médula ósea adecuada según los rangos de referencia del laboratorio local de la siguiente manera dentro de los 14 días posteriores al registro:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusión de sangre ≤ 7 días de selección no permitida).
   4. Depuración de creatinina calculada > 51 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
   5. AST/ALT ≤ 2,5× el límite superior de la normalidad (LSN). Los sujetos con metástasis en el hígado pueden tener AST, ALP y ALT ≤ 5,0 X LSN.
   6. Bilirrubina ≤ 1,5×ULN. Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se permitirá solo a discreción del investigador del estudio.
   7. INR/PT y aPTT ≤1.5 X ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
   8. Albúmina ≥3,0 g/dL
5. Los pacientes están dispuestos a someterse a una biopsia del tumor antes del tratamiento y en el momento de la progresión del tratamiento. Si se dispone de una biopsia en el momento de la progresión de la terapia anterior y se puede enviar al Laboratorio Central para este estudio, no es necesario repetir este procedimiento. Los pacientes que den su consentimiento pero que tengan un tumor que no se pueda someter a una biopsia segura podrán participar en el ensayo y continuar la terapia según el protocolo si esto se ha abordado y el patrocinador otorga el permiso antes del registro.
6. Esperanza de vida superior a 3 meses desde la fecha de registro.
7. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
8. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
9. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al registro. (Nota: se requiere una prueba de embarazo negativa en orina/suero en el ciclo 1, día 1 antes del tratamiento, a menos que la prueba de detección de embarazo se haya realizado dentro de las 48 horas posteriores al registro).
10. Las pacientes en edad fértil y los pacientes de sexo masculino que son sexualmente activos deben aceptar practicar la verdadera abstinencia o al menos dos métodos anticonceptivos efectivos (es decir, condones con espermicida, métodos hormonales como píldoras anticonceptivas orales, anillo vaginal, inyectables, implantes y dispositivos intrauterinos). (DIU), DIU no hormonales, como ParaGard, ligadura de trompas bilateral, vasectomía, abstinencia total) dentro de los 14 días anteriores al registro, y acepta continuar usando dichas precauciones durante el tratamiento con CX-5461 (incluidas las interrupciones de la dosis) y para 6 meses después de la última dosis de CX-5461.
11. No hay un número mínimo o máximo de líneas de terapia previa y se permite la terapia previa con inhibidores de PARP.

Criterio de exclusión:

1. Para el cáncer de páncreas; la histología no adenocarcinoma está excluida de este estudio.
2. Pacientes con obstrucción intestinal maligna.
3. Pacientes con antecedentes de compresión de la médula espinal.
4. Tumor o metástasis cerebrales o meníngeas inestables y no tratadas. Los pacientes con evidencia radiológica de metástasis cerebrales estables son elegibles siempre que estén asintomáticos y no requieran corticosteroides o hayan sido tratados con corticosteroides, con evidencia clínica y radiológica de estabilización al menos 10 días después de la interrupción de los esteroides.
5. Toxicidad no resuelta > CTCAE grado 1 de terapia anticancerígena previa (incluyendo radioterapia) excepto toxicidad hematológica y alopecia.
6. Cualquier evidencia de enfermedades graves o no controladas como, entre otras, infección activa, enfermedad respiratoria, cardíaca, neurológica, hepática, renal o psiquiátrica inestable o descompensada/situaciones sociales que, en opinión del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. .
7. Tratamiento con un agente en investigación (no registrado, que no sea un inhibidor de PARP) dentro de los 30 días y tratamiento con un inhibidor de PARP dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
8. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C). Nota: Se pueden inscribir pacientes con antecedentes de infección por VHB tratada que son antígenos negativos o pacientes con antecedentes de infección por VHC tratada que no pueden detectar el ARN del VHC. Los pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden inscribirse si su recuento de células T CD4+ (CD4+) es ≥ 350 células/uL.
9. Pacientes que hayan tenido una cirugía torácica o abdominal importante reciente (dentro de los 14 días posteriores al registro, o hasta que la herida haya cicatrizado por completo) antes del inicio del estudio, o una incisión quirúrgica que no haya cicatrizado por completo.
10. No se permitirá ninguna terapia sistémica contra el cáncer, terapia biológica u otro agente novedoso concurrente. Se puede permitir la radioterapia paliativa. Si se requiere radioterapia debido a la progresión de la enfermedad, se considerará al paciente fuera del estudio. Si la radioterapia se usa para tratar lesiones no diana y los pacientes pueden beneficiarse de continuar con el tratamiento del estudio, CX-5461 puede reiniciarse 14 días después de completar la radioterapia. Cualquier continuación del tratamiento del estudio debe ser discutida y aprobada por el patrocinador del estudio.
11. Los pacientes pueden ser potencialmente elegibles cuando el diagnóstico de tejido actual se confirma histológicamente a partir de una biopsia de una lesión diana y el paciente no ha tenido evidencia de una segunda neoplasia maligna activa que requiera tratamiento o confunda la interpretación de la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de CX-5461. Estos casos deben ser discutidos con el monitor médico antes de confirmar la elegibilidad.
12. Presencia de trastornos de fotosensibilidad conocidos (xeroderma pigmentosa, porfiria, etc.). El cumplimiento estricto de las medidas de protección solar definidas en el protocolo es esencial durante la duración del estudio. Los pacientes que no estén de acuerdo con seguir estas medidas no son elegibles. Los pacientes que no acepten usar gafas de sol y bloqueador solar (con SPF50 a UVB y un alto grado de protección contra los rayos UVA) si se exponen a la luz solar durante el transcurso del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis no son elegibles. Los pacientes que planeen usar camas solares o cabinas de bronceado durante el curso del estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis no son elegibles.
13. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.
14. Pacientes que tengan una prueba COVID-19 positiva dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que obtengan un resultado positivo pueden volver a realizar la prueba después de la exclusión de 14 días y pueden ser elegibles si la nueva prueba es negativa.
15. Oftalmológica: enfermedad activa de la superficie ocular al inicio del estudio (basado en una evaluación oftalmológica).
16. Antecedentes de conjuntivitis cicatricial (evaluada por un oftalmólogo).
17. Ha recibido radioterapia con un campo limitado para paliación dentro de 1 semana de la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de pacientes que reciben radiación en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación, que debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
18. Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >450 ms).
19. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para TdP (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
20. El uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc.
21. Pacientes con el uso de un inhibidor o inductor potente de CYP3A4.
22. Otras neoplasias malignas dentro de los 5 años, excepto las neoplasias malignas no invasivas, como el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma no melanomatoso de la piel o el carcinoma ductal in situ de la mama que haya sido curado quirúrgicamente. Se pueden incluir pacientes con cáncer con hallazgos histológicos incidentales de cáncer de próstata (tumor/nódulo/metástasis en estadio T1a o T1b o antígeno prostático específico <10 ng/mL) que no hayan recibido tratamiento hormonal, en espera de una discusión con el patrocinador del estudio.