Studie av CX-5461 hos pasienter med solide svulster og BRCA1/2, PALB2 eller Homolog Recombination Deficiency (HRD) mutasjon

Inklusjonskriterier:

Hovedstudiekohort:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet malignitet i bukspyttkjertelen, prostata, bryst eller eggstokk.
2. Dokumentert bevis på patogen eller sannsynlig patogen kimlinjemutasjon i BRCA2 og/eller PALB2 som angitt i en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorierapport. Rapporten må sendes til og godkjennes av studiesponsor før registrering. Pasienter med somatisk BRCA2- og/eller PALB2-mutasjon er tillatt forutsatt at disse pasientene også har tilsvarende kimlinjepatogen eller sannsynlig patogen BRCA2- og/eller PALB2-mutasjon.
3. Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1.

Utforskende kohort:

1. Histologisk bekreftet ovarie-, eggleder- eller primær bukhinnekreft, med en høygradig serøs eller høygradig endometrioid histologisk subtype.
2. Dokumentert bevis på patogen eller sannsynlig patogen kimlinjemutasjon eller en klinisk handlingsbar somatisk mutasjon i BRCA1 og/eller annen HRD-assosiert mutasjon, som angitt i en CLIA-sertifisert laboratorierapport. Rapporten må sendes til og godkjennes av studiesponsor før registrering.
3. Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1.

4. Oppfyll ett av følgende kriterier:

   1. Platina Sensitive uten tegn på sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter siste dose platinabasert kjemoterapi (n=10 pasienter); ELLER
   2. Platina Resistent med sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter siste dose av platinabasert kjemoterapi.

Alle deltakere:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2 innen 14 dager etter registrering.
3. Radiografisk dokumentert sykdomsprogresjon innen 28 dager etter registrering og evaluerbar i henhold til RECIST v1.1.

4. Pasienter må ha tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon i henhold til lokale laboratoriereferanseområder som følger innen 14 dager etter registrering:

   1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blodplater ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (blodoverføring ≤ 7 dager med screening ikke tillatt).
   4. Beregnet kreatininclearance > 51 ml/min (Cockcroft-Gault formel)
   5. AST/ALT ≤ 2,5× øvre normalgrense (ULN). Personer med levermetastaser kan ha ASAT, ALP og ALAT ≤ 5,0 X ULN.
   6. Bilirubin ≤ 1,5×ULN. Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil tillates etter studieforskerens skjønn.
   7. INR/PT og aPTT ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
   8. Albumin ≥3,0 g/dL
5. Pasienter er villige til å gjennomgå tumorbiopsi forbehandling og på tidspunktet for progresjon i behandlingen. Hvis en biopsi på tidspunktet for progresjon på tidligere behandling er tilgjengelig og kan sendes til Central Lab for denne studien, trenger ikke denne prosedyren å gjentas. Pasienter som samtykker, men har en svulst som ikke er mottakelig for sikker biopsi, vil få lov til å gå inn i studien og fortsette behandlingen i henhold til protokollen hvis dette har blitt adressert og tillatelse er gitt fra sponsor før registrering.
6. Forventet levetid på mer enn 3 måneder fra registreringsdato.
7. Kunne gi skriftlig informert samtykke.
8. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
9. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før registrering. (Merk: en negativ urin-/serumgraviditetstest er nødvendig på syklus 1, dag 1 før behandling med mindre screening-graviditetstesten ble utført innen 48 timer etter registrering).
10. Kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter som er seksuelt aktive må samtykke i å praktisere ekte avholdenhet eller minst to effektive prevensjonsmetoder (dvs.: kondomer med sæddrepende middel, hormonelle metoder som p-piller, vaginal ring, injiserbare injeksjoner, implantater og intrauterin utstyr (spiral), ikke-hormonelle spiraler, som ParaGard, bilateral tubal ligering, vasektomi, fullstendig avholdenhet) innen 14 dager før registrering, og samtykker i å fortsette å bruke slike forholdsregler under behandling med CX-5461 (inkludert doseavbrudd) og for 6 måneder etter siste dose av CX-5461.
11. Det er ikke noe minimum eller maksimum antall linjer med tidligere behandling, og tidligere PARP-hemmerbehandling er tillatt.

Ekskluderingskriterier:

1. For kreft i bukspyttkjertelen; ikke-adenokarsinom histologi er ekskludert fra denne studien.
2. Pasienter med ondartet tarmobstruksjon.
3. Pasienter med en historie med ryggmargskompresjon.
4. Ubehandlede, ustabile hjerne- eller meningealmetastaser eller svulst. Pasienter med radiologisk bevis på stabile hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt at de er asymptomatiske og enten ikke trenger kortikosteroider eller har blitt behandlet med kortikosteroider, med kliniske og radiologiske bevis på stabilisering minst 10 dager etter seponering av steroider.
5. Uløst toksisitet > CTCAE grad 1 fra tidligere anti-kreftbehandling (inkludert strålebehandling) bortsett fra hematologisk toksisitet og alopecia.
6. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte sykdommer som, men ikke begrenset til, aktiv infeksjon, ustabil eller ukompensert respiratorisk, hjerte-, nevrologisk, lever-, nyresykdom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner, som etter etterforskerens mening vil begrense overholdelse av studiekrav .
7. Behandling med et forsøksmiddel (ikke-registrert - annet enn PARP-hemmer) innen 30 dager og behandling med PARP-hemmer innen 14 dager før første dose med studiemedisin.
8. Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV), pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C). Merk: Pasienter med tidligere behandlet HBV-infeksjon som er antigen-negative eller pasienter med tidligere behandlet HCV-infeksjon som ikke kan påvises med HCV RNA, kan bli registrert. Pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV) kan registreres dersom deres CD4+ T-celle (CD4+) teller ≥ 350 celler/uL.
9. Pasienter som nylig (innen 14 dager etter registrering, eller inntil ethvert sår er fullstendig grodd) har gjennomgått større thorax- eller abdominalkirurgi før studiestart, eller et kirurgisk snitt som ikke er helt tilhelet.
10. Ingen samtidig systemisk anti-kreftterapi, biologisk terapi eller andre nye midler er tillatt. Palliativ strålebehandling kan tillates. Hvis strålebehandling er nødvendig på grunn av sykdomsprogresjon, vil pasienten bli vurdert utenfor studien. Hvis strålebehandling brukes til å behandle ikke-mållesjoner og pasienter kan ha nytte av å fortsette studiebehandlingen, kan CX-5461 starte på nytt 14 dager etter fullført strålebehandling. Eventuell fortsettelse på studiebehandling må diskuteres med og godkjennes av studiesponsor.
11. Pasienter kan være potensielt kvalifiserte der gjeldende vevsdiagnose er bekreftet histologisk fra biopsi av en mållesjon, og pasienten ikke har hatt noen bevis for aktiv andre malignitet som krever behandling eller vil forvirre tolkning av sikkerhet, tolerabilitet og effekt av CX-5461. Disse tilfellene må diskuteres med den medisinske monitoren før du bekrefter kvalifisering.
12. Tilstedeværelse av kjente lysfølsomhetsforstyrrelser (xeroderma pigmentosa, porfyri etc.). Streng overholdelse av protokolldefinerte solbeskyttelsestiltak er avgjørende for varigheten av studien. Pasienter som ikke godtar å følge disse tiltakene er ikke kvalifisert. Pasienter som ikke godtar å bruke solbriller og solblokker (med SPF50 til UVB og høy grad av beskyttelse mot UVA) hvis de blir utsatt for sollys i løpet av studien og i 3 måneder etter siste dose, er ikke kvalifisert. Pasienter som planlegger å bruke solsenger eller solarium i løpet av studien og innen 3 måneder etter siste dose er ikke kvalifisert.
13. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer.
14. Pasienter som har en positiv COVID-19-test innen 14 dager etter oppstart av studiebehandling. Pasienter som tester positivt kan teste på nytt etter 14-dagers eksklusjon og kan være kvalifisert hvis re-testen er negativ.
15. Oftalmologisk: aktiv okulær overflatesykdom ved baseline (basert på en oftalmologisk evaluering).
16. Historie med cicatricial konjunktivitt (som evaluert av en øyelege).
17. Har hatt strålebehandling med et begrenset felt for palliasjon innen 1 uke etter første dose studiemedikament, med unntak av pasienter som får stråling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt, som skal fullføres minst 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
18. En markert grunnlinjeforlengelse av QT/QTc-intervallet (f.eks. gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall >450 ms).
19. En historie med ytterligere risikofaktorer for TdP (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
20. Bruk av samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet.
21. Pasienter med bruk av sterk CYP3A4-hemmer eller induktor.
22. Andre maligniteter innen 5 år bortsett fra ikke-invasive maligniteter som cervical carcinoma in situ, non-melanomatous carcinomas of the skin, eller ductal carcinoma in situ av brystet som er kurert kirurgisk. Kreftpasienter med tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (tumor/knute/metastasestadium T1a eller T1b eller prostataspesifikt antigen <10 ng/ml) som ikke har mottatt hormonbehandling kan inkluderes i påvente av en diskusjon med studiesponsoren.