Étude du CX-5461 chez des patients présentant des tumeurs solides et une mutation BRCA1/2, PALB2 ou un déficit en recombinaison homologue (HRD)

Critère d'intégration:

Cohorte principale de l'étude :

1. Malignité histologiquement ou cytologiquement confirmée du pancréas, de la prostate, du sein ou de l'ovaire.
2. Preuve documentée d'une mutation germinale pathogène ou probablement pathogène dans BRCA2 et/ou PALB2, comme indiqué dans un rapport de laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). Le rapport doit être soumis et approuvé par le promoteur de l'étude avant l'inscription. Les patients porteurs d'une mutation somatique BRCA2 et/ou PALB2 sont autorisés à condition que ces patients présentent également une mutation BRCA2 et/ou PALB2 pathogène germinale ou probablement pathogène correspondante.
3. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1.

Cohorte exploratoire :

1. Cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif confirmé histologiquement, avec un sous-type histologique séreux ou endométrioïde de haut grade.
2. Preuve documentée d'une mutation germinale pathogène ou probablement pathogène ou d'une mutation somatique cliniquement exploitable dans BRCA1 et/ou d'une autre mutation associée à HRD, comme indiqué dans un rapport de laboratoire certifié CLIA. Le rapport doit être soumis et approuvé par le promoteur de l'étude avant l'inscription.
3. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1.

4. Répondre à l'un des critères suivants :

   1. Sensible au platine sans signe de progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose de chimiothérapie à base de platine (n = 10 patients) ; OU
   2. Résistant au platine avec progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose d'une chimiothérapie à base de platine.

Tous les participants:

1. Âge ≥ 18 ans.
2. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 dans les 14 jours suivant l'inscription.
3. Progression de la maladie documentée par radiographie dans les 28 jours suivant l'enregistrement et évaluable selon RECIST v1.1.

4. Les patients doivent avoir une fonction médullaire, rénale et hépatique adéquate selon les plages de référence du laboratoire local comme suit dans les 14 jours suivant l'enregistrement :

   1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (transfusion sanguine ≤ 7 jours de dépistage non autorisée).
   4. Clairance de la créatinine calculée > 51 ml/min (formule Cockcroft-Gault)
   5. AST/ALT ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Les sujets présentant des métastases hépatiques peuvent avoir AST, ALP et ALT ≤ 5,0 X ULN.
   6. Bilirubine ≤ 1,5 × LSN. Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'à la discrétion de l'investigateur de l'étude.
   7. INR/PT et aPTT ≤ 1,5 X LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
   8. Albumine ≥3,0 g/dL
5. Les patients sont disposés à subir une biopsie tumorale avant le traitement et au moment de la progression du traitement. Si une biopsie au moment de la progression du traitement antérieur est disponible et peut être soumise au laboratoire central pour cette étude, cette procédure n'a pas besoin d'être répétée. Les patients qui consentent mais qui ont une tumeur qui ne se prête pas à une biopsie sûre seront autorisés à participer à l'essai et à poursuivre le traitement conformément au protocole si cela a été résolu et si l'autorisation est accordée par le promoteur avant l'inscription.
6. Espérance de vie supérieure à 3 mois à compter de la date d'inscription.
7. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
8. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
9. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'enregistrement. (Remarque : un test de grossesse urine/sérum négatif est requis au cycle 1, jour 1 avant le traitement, sauf si le test de grossesse de dépistage a été effectué dans les 48 heures suivant l'enregistrement).
10. Les patientes en âge de procréer et les patients sexuellement actifs doivent accepter de pratiquer une véritable abstinence ou au moins deux méthodes de contraception efficaces (c'est-à-dire : préservatifs avec spermicide, méthodes hormonales telles que pilules contraceptives orales, anneau vaginal, injectables, implants et dispositifs intra-utérins). (DIU), DIU non hormonaux, tels que ParaGard, ligature bilatérale des trompes, vasectomie, abstinence complète) dans les 14 jours précédant l'enregistrement, et acceptez de continuer à utiliser ces précautions pendant le traitement avec CX-5461 (y compris les interruptions de dose) et pour 6 mois après la dernière dose de CX-5461.
11. Il n'y a pas de nombre minimum ou maximum de lignes de traitement antérieur et un traitement antérieur par inhibiteur de PARP est autorisé.

Critère d'exclusion:

1. Pour le cancer du pancréas ; l'histologie non adénocarcinome est exclue de cette étude.
2. Patients souffrant d'occlusion intestinale maligne.
3. Patients ayant des antécédents de compression de la moelle épinière.
4. Métastases ou tumeurs cérébrales ou méningées non traitées et instables. Les patients présentant des signes radiologiques de métastases cérébrales stables sont éligibles à condition qu'ils soient asymptomatiques et qu'ils ne nécessitent pas de corticoïdes ou qu'ils aient été traités par des corticoïdes, avec des preuves cliniques et radiologiques de stabilisation au moins 10 jours après l'arrêt des stéroïdes.
5. Toxicité non résolue > grade CTCAE 1 d'un traitement anticancéreux antérieur (y compris la radiothérapie) à l'exception de la toxicité hématologique et de l'alopécie.
6. Toute preuve de maladies graves ou incontrôlées telles que, mais sans s'y limiter, une infection active, une maladie respiratoire, cardiaque, neurologique, hépatique, rénale ou une maladie psychiatrique/sociale instable ou non compensée, qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait le respect des exigences de l'étude .
7. Traitement avec un agent expérimental (non enregistré - autre qu'un inhibiteur de PARP) dans les 30 jours et traitement avec un inhibiteur de PARP dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les patients atteints d'hépatite active connue (c'est-à-dire l'hépatite B ou C). Remarque : Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB traitée qui sont négatifs pour l'antigène ou les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC traitée qui sont indétectables par l'ARN du VHC peuvent être inscrits. Les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent s'inscrire si leurs cellules T CD4+ (CD4+) comptent ≥ 350 cellules/uL.
9. Patients ayant subi une chirurgie thoracique ou abdominale majeure récente (dans les 14 jours suivant l'inscription ou jusqu'à ce qu'une plaie soit complètement cicatrisée) avant le début de l'étude, ou une incision chirurgicale qui n'est pas complètement cicatrisée.
10. Aucune thérapie anticancéreuse systémique, thérapie biologique ou autre agent nouveau ne doit être autorisée. La radiothérapie palliative peut être autorisée. Si une radiothérapie est nécessaire en raison de la progression de la maladie, le patient sera considéré comme hors étude. Si la radiothérapie est utilisée pour traiter des lésions non ciblées et que les patients peuvent bénéficier de la poursuite du traitement à l'étude, le CX-5461 peut recommencer 14 jours après la fin de la radiothérapie. Toute poursuite du traitement de l'étude doit être discutée avec et approuvée par le sponsor de l'étude.
11. Les patients peuvent être potentiellement éligibles lorsque le diagnostic tissulaire actuel est confirmé histologiquement à partir d'une biopsie d'une lésion cible, et que le patient n'a présenté aucun signe de deuxième malignité active nécessitant un traitement ou confondant l'interprétation de l'innocuité, de la tolérabilité et de l'efficacité du CX-5461. Ces cas doivent être discutés avec le moniteur médical avant de confirmer l'admissibilité.
12. Présence de troubles connus de la photosensibilité (xeroderma pigmentosa, porphyrie etc.). Le strict respect des mesures de protection solaire définies par le protocole est essentiel pendant toute la durée de l'étude. Les patients qui n'acceptent pas de suivre ces mesures ne sont pas éligibles. Les patients qui n'acceptent pas d'utiliser des lunettes de soleil et un écran solaire (avec SPF50 à UVB et un haut degré de protection contre les UVA) s'ils sont exposés au soleil au cours de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose ne sont pas éligibles. Les patients qui prévoient d'utiliser des lits de bronzage ou des cabines de bronzage au cours de l'étude et dans les 3 mois suivant la dernière dose ne sont pas éligibles.
13. Patientes enceintes ou allaitantes.
14. Les patients qui ont un test COVID-19 positif dans les 14 jours suivant le début du traitement de l'étude. Les patients dont le test est positif peuvent refaire le test après l'exclusion de 14 jours et peuvent être éligibles si le nouveau test est négatif.
15. Ophtalmologique : maladie active de la surface oculaire au départ (sur la base d'une évaluation ophtalmologique).
16. Antécédents de conjonctivite cicatricielle (tel qu'évalué par un ophtalmologiste).
17. A subi une radiothérapie avec un champ limité de palliation dans la semaine suivant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception des patients recevant une radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement, qui doit être complété au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
18. Un allongement de base marqué de l'intervalle QT/QTc (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc> 450 ms).
19. Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de TdP (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
20. L'utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc.
21. Patients utilisant un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP3A4.
22. Autres tumeurs malignes dans les 5 ans, à l'exception des tumeurs malignes non invasives telles que le carcinome cervical in situ, le carcinome non mélanomateux de la peau ou le carcinome canalaire in situ du sein qui a été guéri chirurgicalement. Les patients cancéreux présentant des découvertes histologiques fortuites de cancer de la prostate (tumeur/ganglion/métastase stade T1a ou T1b ou antigène spécifique de la prostate < 10 ng/mL) qui n'ont pas reçu de traitement hormonal peuvent être inclus, dans l'attente d'une discussion avec le promoteur de l'étude.