A CX-5461 vizsgálata szilárd daganatos és BRCA1/2, PALB2 vagy homológ rekombinációs hiány (HRD) mutációban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

Fő vizsgálati csoport:

1. A hasnyálmirigy, a prosztata, az emlő vagy a petefészek szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú daganata.
2. A BRCA2 és/vagy PALB2 patogén vagy valószínű patogén csíravonal mutációjának dokumentált bizonyítéka, amint azt a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által hitelesített laboratóriumi jelentés jelzi. A jelentést a regisztráció előtt be kell nyújtani a vizsgálati megbízónak, és azt jóvá kell hagynia. A szomatikus BRCA2 és/vagy PALB2 mutációban szenvedő betegek engedélyezettek, feltéve, hogy ezek a betegek is rendelkeznek megfelelő csíravonal patogén vagy valószínű patogén BRCA2 és/vagy PALB2 mutációval.
3. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint.

Feltáró kohorsz:

1. Szövettanilag igazolt petefészek-, petevezeték- vagy primer peritoneális rák, magas fokú savós vagy magas fokú endometrioid szövettani altípussal.
2. Dokumentált bizonyíték patogén vagy valószínű patogén csíravonal mutációra vagy klinikailag hatásos szomatikus mutációra a BRCA1-ben és/vagy más HRD-vel összefüggő mutációra, amint azt a CLIA által hitelesített laboratóriumi jelentés jelzi. A jelentést a regisztráció előtt be kell nyújtani a vizsgálati megbízónak, és azt jóvá kell hagynia.
3. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint.

4. Megfelel az alábbi kritériumok egyikének:

   1. Platinaérzékeny, a betegség progressziójára utaló jelek nélkül a platinaalapú kemoterápia utolsó adagját követő 6 hónapon belül (n=10 beteg); VAGY
   2. Platinarezisztens, a betegség progressziójával a platinaalapú kemoterápia utolsó adagját követő 6 hónapon belül.

Minden résztvevő:

1. Életkor ≥ 18 év.
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤ 2 a regisztrációt követő 14 napon belül.
3. Radiográfiailag dokumentált betegség progressziója a regisztrációt követő 28 napon belül, és a RECIST v1.1 szerint értékelhető.

4. A betegeknek megfelelő csontvelő-, vese- és májfunkcióval kell rendelkezniük a helyi laboratóriumi referenciatartományok szerint, az alábbiak szerint a regisztrációt követő 14 napon belül:

   1. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (vértranszfúzió ≤ 7 napos szűrés nem megengedett).
   4. Számított kreatinin-clearance > 51 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet)
   5. AST/ALT ≤ a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szerese. A májmetasztázisban szenvedő betegek AST, ALP és ALT értéke ≤ 5,0 X ULN.
   6. Bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak a vizsgálatot végző személy döntése alapján engedélyezhetők.
   7. INR/PT és aPTT ≤1,5 ​​X ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van.
   8. Albumin ≥3,0 g/dl
5. A betegek hajlandóak tumorbiopsziás előkezelésre és a kezelés előrehaladásának időpontjában. Ha rendelkezésre áll biopszia a korábbi terápia progressziójának időpontjában, és be lehet küldeni a Központi Laboratóriumba ehhez a vizsgálathoz, ezt az eljárást nem kell megismételni. Azok a betegek, akik beleegyeznek, de olyan daganatban szenvednek, amely nem alkalmas a biztonságos biopsziára, beléphetnek a vizsgálatba, és folytathatják a kezelést a protokoll szerint, ha ezzel foglalkoztak, és a szponzor engedélyt kapott a regisztráció előtt.
6. A regisztráció időpontjától számított 3 hónapnál hosszabb várható élettartam.
7. Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
8. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
9. A fogamzóképes nőbetegeknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a regisztrációt megelőző 14 napon belül. (Megjegyzés: negatív vizelet/szérum terhességi teszt szükséges az 1. ciklusban, a kezelést megelőző 1. napon, kivéve, ha a szűrő terhességi tesztet a regisztrációt követő 48 órán belül elvégezték).
10. A fogamzóképes korú nőbetegeknek és a szexuálisan aktív férfibetegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy valódi absztinenciát vagy legalább két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak (azaz: spermicid tartalmú óvszer, hormonális módszerek, például orális fogamzásgátló tabletták, hüvelygyűrű, injekciók, implantátumok és intrauterin eszközök (IUD), nem hormonális IUD-k, például ParaGard, kétoldali petevezeték lekötés, vazektómia, teljes absztinencia) a regisztrációt megelőző 14 napon belül, és beleegyezik abba, hogy továbbra is alkalmazza ezeket az óvintézkedéseket a CX-5461-kezelés alatt (beleértve az adagolás megszakítását) és 6 hónappal a CX-5461 utolsó adagját követően.
11. Nincs minimális vagy maximális számú korábbi terápia, és a korábbi PARP-gátló kezelés megengedett.

Kizárási kritériumok:

1. Hasnyálmirigyrák esetén; a nem adenokarcinóma szövettani vizsgálatot kizártuk ebből a vizsgálatból.
2. Rosszindulatú bélelzáródásban szenvedő betegek.
3. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében gerincvelő-kompresszió szerepel.
4. Kezeletlen, instabil agyi vagy meningeális áttétek vagy daganat. Azok a betegek, akiknél radiológiailag stabil agyi metasztázisok mutatkoznak, jogosultak arra, hogy tünetmentesek, és vagy nem igényelnek kortikoszteroidokat, vagy kortikoszteroidokkal kezelték őket, és a szteroidkezelés abbahagyása után legalább 10 nappal a stabilizáció klinikai és radiológiai bizonyítékai vannak.
5. Megoldatlan toxicitás > CTCAE 1. fokozat a korábbi rákellenes kezelésből (beleértve a sugárkezelést is), kivéve a hematológiai toxicitást és az alopeciát.
6. Súlyos vagy ellenőrizetlen betegségekre utaló bármely bizonyíték, mint például aktív fertőzés, instabil vagy kompenzálatlan légúti, szív-, neurológiai, máj-, vesebetegség vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely a vizsgáló véleménye szerint korlátozná a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. .
7. Vizsgálati (nem bejegyzett – PARP-gátlótól eltérő) szerrel végzett kezelés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül és PARP-gátlóval végzett kezelés 14 napon belül.
8. Immunkompromittált betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV), ismerten aktív hepatitisben (azaz hepatitis B vagy C) szenvedő betegek. Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kezelt HBV fertőzés antigén-negatív, vagy olyan betegek, akiknek a kórelőzményében kezelt HCV fertőzés szerepel, és a HCV RNS nem mutatható ki, besorolható. Azok a betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV), akkor jelentkezhetnek, ha CD4+ T-sejtjeik (CD4+) száma ≥ 350 sejt/ul.
9. Azok a betegek, akiknél a közelmúltban (a regisztrációt követő 14 napon belül, vagy amíg bármely seb teljesen be nem gyógyult) jelentős mellkasi vagy hasi műtéten estek át a vizsgálat megkezdése előtt, vagy olyan műtéten estek át, amely nem gyógyult be teljesen.
10. Egyidejű szisztémás rákellenes terápia, biológiai terápia vagy más új szer alkalmazása nem megengedett. A palliatív sugárterápia megengedett. Ha a betegség progressziója miatt sugárkezelésre van szükség, a beteget ki kell zárni a vizsgálatból. Ha sugárterápiát alkalmaznak a nem célzott elváltozások kezelésére, és a betegek számára előnyös lehet a vizsgálati kezelés folytatása, a CX-5461 a sugárterápia befejezése után 14 nappal újrakezdődhet. A vizsgálati kezelés folytatását meg kell beszélni a vizsgálat szponzorával, és jóvá kell hagynia.
11. A betegek potenciálisan alkalmasak lehetnek, ha az aktuális szövetdiagnózist szövettanilag megerősítik a céllézió biopsziájából, és a betegnél nem volt olyan aktív második rosszindulatú daganat, amely kezelést igényel, vagy megzavarná a CX-5461 biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatékonyságának értelmezését. Ezeket az eseteket a jogosultság megerősítése előtt meg kell beszélni az orvosi monitorral.
12. Ismert fényérzékenységi rendellenességek (xeroderma pigmentosa, porphyria stb.) jelenléte. A vizsgálat időtartama alatt elengedhetetlen a protokollban meghatározott napvédő intézkedések szigorú betartása. Azok a betegek, akik nem járulnak hozzá ezen intézkedések követéséhez, nem jogosultak. Azok a betegek, akik nem járulnak hozzá a napszemüveg és fényblokkoló (SPF50-től UVB-ig és magas fokú UVA-védelemmel) használatához, ha a vizsgálat során és az utolsó adag után 3 hónapig napfénynek vannak kitéve, nem jogosultak erre. Azok a betegek, akik szoláriumot vagy szoláriumot terveznek használni a vizsgálat ideje alatt és az utolsó adag beadását követő 3 hónapon belül, nem jogosultak erre.
13. Terhes vagy szoptató női betegek.
14. Azok a betegek, akiknek a COVID-19 tesztje pozitív a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél pozitív a teszt, a 14 napos kizárás után ismételten tesztelhetnek, és ha az ismételt teszt negatív, akkor jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
15. Szemészeti: aktív szemfelszíni betegség kiinduláskor (szemészeti értékelés alapján).
16. Cicatricial conjunctivitis anamnézisében (szemész által értékelt).
17. A vizsgálati gyógyszer első dózisát követő 1 héten belül korlátozott sugárterápiában részesült a palliációs térben, kivéve azokat a betegeket, akik a csontvelő több mint 30%-át sugározták, vagy széles sugárterű sugárkezelésben részesültek, amelyet legalább legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
18. A QT/QTc intervallum jelentős kiindulási megnyúlása (pl. a QTc intervallum >450 ms ismételt kimutatása).
19. A TdP további kockázati tényezőinek kórtörténete (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, hosszú QT-szindróma családi anamnézisében).
20. A QT/QTc intervallumot meghosszabbító gyógyszerek egyidejű alkalmazása.
21. Erős CYP3A4 inhibitort vagy induktort szedő betegek.
22. Egyéb rosszindulatú daganatok 5 éven belül, kivéve a nem invazív rosszindulatú daganatokat, mint például a méhnyakrák in situ, a nem melanomás bőrkarcinóma vagy az emlő in situ ductalis karcinóma, amelyet műtétileg gyógyítottak. Azok a rákos betegek, akiknél véletlenül prosztatarák szövettani leletet találtak (tumor/csomó/metasztázis stádium T1a vagy T1b vagy prosztata-specifikus antigén <10 ng/ml), akik nem részesültek hormonkezelésben, a vizsgálat szponzorával folytatott megbeszélésig bevonhatók.