Studie CX-5461 u pacientů se solidními nádory a mutací BRCA1/2, PALB2 nebo homologní rekombinací (HRD)

Kritéria pro zařazení:

Hlavní studijní kohorta:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená malignita pankreatu, prostaty, prsu nebo vaječníků.
2. Zdokumentovaný důkaz patogenní nebo pravděpodobně patogenní zárodečné mutace v BRCA2 a/nebo PALB2, jak je uvedeno ve zprávě certifikované laboratoře CLIA (Clinical Laboratory Improvement Accessories). Zpráva musí být předložena a schválena zadavatelem studie před registrací. Pacienti se somatickou mutací BRCA2 a/nebo PALB2 jsou povoleni za předpokladu, že tito pacienti mají také odpovídající zárodečnou patogenní nebo pravděpodobně patogenní mutaci BRCA2 a/nebo PALB2.
3. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.

Průzkumná kohorta:

1. Histologicky potvrzená rakovina vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální rakovina s vysokým stupněm serózního nebo vysokého stupně endometrioidního histologického podtypu.
2. Zdokumentovaný důkaz patogenní nebo pravděpodobně patogenní zárodečné mutace nebo klinicky použitelné somatické mutace v BRCA1 a/nebo jiné mutaci spojené s HRD, jak je uvedeno ve zprávě z laboratoře s certifikací CLIA. Zpráva musí být předložena a schválena zadavatelem studie před registrací.
3. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.

4. Splňte jedno z následujících kritérií:

   1. Platinum Sensitive bez známek progrese onemocnění do 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie na bázi platiny (n=10 pacientů); NEBO
   2. Platina rezistentní s progresí onemocnění do 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie na bázi platiny.

Všichni účastníci:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 do 14 dnů od registrace.
3. Radiograficky dokumentovaná progrese onemocnění do 28 dnů od registrace a hodnotitelná podle RECIST v1.1.

4. Pacienti musí mít adekvátní funkce kostní dřeně, ledvin a jater podle místních laboratorních referenčních rozmezí, a to do 14 dnů od registrace:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (krevní transfuze ≤ 7 dní screeningu není povolena).
   4. Vypočtená clearance kreatininu > 51 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)
   5. AST/ALT ≤ 2,5× horní hranice normálu (ULN). Subjekty s metastázami v játrech mohou mít AST, ALP a ALT ≤ 5,0 X ULN.
   6. Bilirubin ≤ 1,5×ULN. To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze na základě uvážení řešitele studie.
   7. INR/PT a aPTT ≤1,5 ​​X ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
   8. Albumin ≥3,0 g/dl
5. Pacienti jsou ochotni podstoupit biopsii nádoru před léčbou a v době progrese léčby. Pokud je k dispozici biopsie v době progrese předchozí terapie a lze ji předložit do centrální laboratoře pro tuto studii, tento postup není nutné opakovat. Pacienti, kteří souhlasí, ale mají nádor, který není přístupný bezpečné biopsii, budou moci vstoupit do studie a pokračovat v léčbě podle protokolu, pokud to bylo vyřešeno a před registrací bylo uděleno povolení od sponzora.
6. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce od data registrace.
7. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
8. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
9. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před registrací. (Poznámka: negativní těhotenský test z moči/séra je vyžadován v 1. cyklu, 1. den před léčbou, pokud nebyl screeningový těhotenský test proveden do 48 hodin od registrace).
10. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit se skutečnou abstinencí nebo alespoň dvěma účinnými metodami antikoncepce (tj.: kondomy se spermicidem, hormonálními metodami, jako jsou perorální antikoncepční pilulky, vaginální kroužek, injekce, implantáty a nitroděložní tělíska (IUD), nehormonální IUD, jako je ParaGard, bilaterální tubární ligace, vasektomie, úplná abstinence) do 14 dnů před registrací a souhlasíte s tím, že budete pokračovat v používání těchto opatření během léčby přípravkem CX-5461 (včetně přerušení dávkování) a po dobu 6 měsíců po poslední dávce CX-5461.
11. Neexistuje žádný minimální nebo maximální počet linií předchozí terapie a předchozí léčba inhibitory PARP je povolena.

Kritéria vyloučení:

1. Pro rakovinu slinivky; neadenokarcinomová histologie je z této studie vyloučena.
2. Pacienti s maligní obstrukcí střev.
3. Pacienti s anamnézou komprese míchy.
4. Neléčené, nestabilní mozkové nebo meningeální metastázy nebo nádor. Pacienti s radiologickými známkami stabilních mozkových metastáz jsou vhodní za předpokladu, že jsou asymptomatičtí a buď nevyžadují kortikosteroidy, nebo byli kortikosteroidy léčeni, s klinickými a radiologickými známkami stabilizace alespoň 10 dnů po vysazení steroidů.
5. Nevyřešená toxicita > CTCAE stupeň 1 z předchozí protinádorové léčby (včetně radioterapie) kromě hematologické toxicity a alopecie.
6. Jakékoli důkazy o závažných nebo nekontrolovaných onemocněních, jako jsou, ale bez omezení, aktivní infekce, nestabilní nebo nekompenzované respirační, kardiální, neurologické, jaterní, ledvinové onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího omezovaly soulad s požadavky studie .
7. Léčba zkoumaným (neregistrovaným - jiným než inhibitorem PARP) látkou během 30 dnů a léčba inhibitorem PARP během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
8. Pacienti s oslabenou imunitou, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C). Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s předchozí anamnézou léčené infekce HBV, kteří jsou antigen-negativní, nebo pacienti s předchozí anamnézou léčené infekce HCV, u kterých nelze detekovat HCV RNA. Pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zapsat, pokud jejich počet CD4+ T-buněk (CD4+) je ≥ 350 buněk/ul.
9. Pacienti, kteří nedávno prodělali (do 14 dnů od registrace nebo do úplného zhojení jakékoli rány) velkou hrudní nebo břišní operaci před zahájením studie nebo chirurgický řez, který není zcela zhojený.
10. Není povolena žádná souběžná systémová protinádorová terapie, biologická terapie nebo jiná nová látka. Paliativní radioterapie může být povolena. Pokud je nutná radioterapie kvůli progresi onemocnění, pacient bude vyřazen ze studie. Pokud je radioterapie použita k léčbě necílových lézí a pacienti mohou mít prospěch z pokračování v léčbě ve studii, CX-5461 může znovu začít 14 dní po dokončení radioterapie. Jakékoli pokračování ve studijní léčbě musí být projednáno a schváleno zadavatelem studie.
11. Pacienti mohou být potenciálně vhodní, pokud je současná tkáňová diagnóza potvrzena histologicky z biopsie cílové léze a pacient nemá žádné známky aktivní druhé malignity, která vyžaduje léčbu nebo by zkreslila interpretaci bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti CX-5461. Tyto případy musí být projednány s lékařským monitorem před potvrzením způsobilosti.
12. Přítomnost známých poruch fotosenzitivity (xeroderma pigmentosa, porfyrie atd.). Po dobu trvání studie je nezbytné přísné dodržování protokolem definovaných opatření ochrany před sluncem. Pacienti, kteří nesouhlasí s dodržováním těchto opatření, nejsou způsobilí. Pacienti, kteří nesouhlasí s používáním slunečních brýlí a slunečních blokátorů (s SPF50 až UVB a vysokým stupněm ochrany proti UVA), pokud jsou vystaveni slunečnímu záření v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce, nejsou způsobilí. Pacienti, kteří plánují používat solária nebo solária v průběhu studie a do 3 měsíců po poslední dávce, nejsou způsobilí.
13. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
14. Pacienti, kteří mají pozitivní test na COVID-19 do 14 dnů od zahájení studijní léčby. Pacienti s pozitivním testem mohou test opakovat po 14denním vyloučení a mohou být způsobilí, pokud je opakovaný test negativní.
15. Oftalmologické: aktivní onemocnění očního povrchu na počátku (na základě oftalmologického hodnocení).
16. Jizvatá konjunktivitida v anamnéze (podle hodnocení oftalmologa).
17. podstoupil radioterapii s omezeným polem pro paliaci do 1 týdne od první dávky studovaného léku, s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření do více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření, které musí být dokončeno minimálně 4 týdny před první dávkou studovaného léku.
18. Výrazné základní prodloužení intervalu QT/QTc (např. opakovaný průkaz intervalu QTc > 450 ms).
19. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro TdP (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
20. Užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval.
21. Pacienti užívající silný inhibitor nebo induktor CYP3A4.
22. Ostatní malignity do 5 let s výjimkou neinvazivních malignit, jako je cervikální karcinom in situ, nemelanomatózní karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu, který byl chirurgicky vyléčen. Mohou být zařazeni pacienti s rakovinou s náhodnými histologickými nálezy rakoviny prostaty (nádor/uzel/metastázové stadium T1a nebo T1b nebo prostatický specifický antigen <10 ng/ml), kteří nepodstoupili hormonální léčbu, a to až do projednání se sponzorem studie.