Studio di CX-5461 in pazienti con tumori solidi e mutazione BRCA1/2, PALB2 o deficit di ricombinazione omologa (HRD)

Criterio di inclusione:

Coorte di studio principale:

1. Malignità confermata istologicamente o citologicamente del pancreas, della prostata, della mammella o dell'ovaio.
2. Evidenza documentata di mutazione germinale patogena o probabile mutazione germinale in BRCA2 e/o PALB2, come indicato in un rapporto di laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). Il rapporto deve essere presentato e approvato dallo sponsor dello studio prima della registrazione. I pazienti con mutazione somatica BRCA2 e/o PALB2 sono ammessi a condizione che questi pazienti abbiano anche una mutazione germinale patogena o probabile mutazione BRCA2 e/o PALB2.
3. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.

Gruppo esplorativo:

1. Cancro ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario istologicamente confermato, con sottotipo istologico sieroso o endometrioide di alto grado.
2. Evidenza documentata di mutazione germinale patogena o probabile mutazione somatica clinicamente attivabile in BRCA1 e/o altra mutazione associata a HRD, come indicato in un rapporto di laboratorio certificato CLIA. Il rapporto deve essere presentato e approvato dallo sponsor dello studio prima della registrazione.
3. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.

4. Soddisfare uno dei seguenti criteri:

   1. Platinum Sensitive senza evidenza di progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia a base di platino (n=10 pazienti); O
   2. Resistente al platino con progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima dose di una chemioterapia a base di platino.

Tutti i partecipanti:

1. Età ≥ 18 anni.
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 entro 14 giorni dalla registrazione.
3. Progressione della malattia documentata radiograficamente entro 28 giorni dalla registrazione e valutabile secondo RECIST v1.1.

4. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica secondo gli intervalli di riferimento del laboratorio locale come segue entro 14 giorni dalla registrazione:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL (trasfusioni di sangue ≤ 7 giorni di screening non consentite).
   4. Clearance della creatinina calcolata > 51 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
   5. AST/ALT ≤ 2,5 × il limite superiore della norma (ULN). I soggetti con metastasi epatiche possono avere AST, ALP e ALT ≤ 5,0 X ULN.
   6. Bilirubina ≤ 1,5 × ULN. Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo a discrezione dello Sperimentatore dello studio.
   7. INR/PT e aPTT ≤1,5 ​​X ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
   8. Albumina ≥3,0 g/dL
5. I pazienti sono disposti a sottoporsi a biopsia tumorale prima del trattamento e al momento della progressione del trattamento. Se è disponibile una biopsia al momento della progressione della terapia precedente e può essere presentata al Laboratorio centrale per questo studio, questa procedura non deve essere ripetuta. I pazienti che acconsentono ma hanno un tumore che non è suscettibile di biopsia sicura potranno entrare nello studio e continuare la terapia come da protocollo se questo è stato affrontato e l'autorizzazione è stata concessa dallo sponsor prima della registrazione.
6. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi dalla data di registrazione.
7. In grado di fornire il consenso informato scritto.
8. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della registrazione. (Nota: è richiesto un test di gravidanza su urina/siero negativo al Ciclo 1, Giorno 1 prima del trattamento, a meno che il test di gravidanza di screening non sia stato eseguito entro 48 ore dalla registrazione).
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di praticare una vera astinenza o almeno due metodi contraccettivi efficaci (ad esempio: preservativi con spermicida, metodi ormonali come pillole contraccettive orali, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD), IUD non ormonali, come ParaGard, legatura delle tube bilaterale, vasectomia, astinenza completa) entro 14 giorni prima della registrazione e accetta di continuare a utilizzare tali precauzioni durante il trattamento con CX-5461 (comprese le interruzioni della dose) e per 6 mesi dopo l'ultima dose di CX-5461.
11. Non esiste un numero minimo o massimo di linee di terapia precedente ed è consentita una precedente terapia con inibitori di PARP.

Criteri di esclusione:

1. Per il cancro al pancreas; l'istologia non adenocarcinoma è esclusa da questo studio.
2. Pazienti con occlusione intestinale maligna.
3. Pazienti con una storia di compressione del midollo spinale.
4. Metastasi o tumore cerebrale o meningeo non trattato, instabile. I pazienti con evidenza radiologica di metastasi cerebrali stabili sono ammissibili a condizione che siano asintomatici e non richiedano corticosteroidi o siano stati trattati con corticosteroidi, con evidenza clinica e radiologica di stabilizzazione almeno 10 giorni dopo l'interruzione degli steroidi.
5. Tossicità irrisolta > Grado 1 CTCAE da precedente terapia antitumorale (compresa la radioterapia) eccetto tossicità ematologica e alopecia.
6. Qualsiasi evidenza di malattie gravi o incontrollate come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione attiva, malattie respiratorie instabili o non compensate, cardiache, neurologiche, epatiche, renali o malattie psichiatriche/situazioni sociali, che, a parere dello sperimentatore, limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio .
7. Trattamento con un agente sperimentale (non registrato - diverso dall'inibitore di PARP) entro 30 giorni e trattamento con inibitore di PARP entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
8. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C). Nota: possono essere arruolati pazienti con una precedente storia di infezione da HBV trattata che sono negativi all'antigene o pazienti con una precedente storia di infezione da HCV trattata che non sono rilevabili per l'RNA dell'HCV. I pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono arruolarsi se la loro conta di linfociti T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/uL.
9. Pazienti che hanno subito di recente (entro 14 giorni dalla registrazione, o fino a quando qualsiasi ferita non è completamente guarita) chirurgia toracica o addominale maggiore prima dell'inizio dello studio, o un'incisione chirurgica che non è completamente guarita.
10. Non è consentita alcuna terapia antitumorale sistemica concomitante, terapia biologica o altro nuovo agente. La radioterapia palliativa può essere consentita. Se la radioterapia è necessaria a causa della progressione della malattia, il paziente sarà considerato fuori dallo studio. Se la radioterapia viene utilizzata per trattare lesioni non bersaglio e i pazienti possono trarre beneficio dal proseguimento del trattamento in studio, CX-5461 può riprendere 14 giorni dopo il completamento della radioterapia. Qualsiasi prosecuzione del trattamento in studio deve essere discussa e approvata dallo sponsor dello studio.
11. I pazienti possono essere potenzialmente idonei laddove l'attuale diagnosi tissutale sia confermata istologicamente dalla biopsia di una lesione target e il paziente non abbia avuto evidenza di un secondo tumore maligno attivo che richieda un trattamento o possa confondere l'interpretazione di sicurezza, tollerabilità ed efficacia di CX-5461. Questi casi devono essere discussi con il monitor medico prima di confermare l'idoneità.
12. Presenza di noti disturbi di fotosensibilità (xeroderma pigmentosa, porfiria ecc.). La stretta aderenza alle misure di protezione solare definite dal protocollo è essenziale per la durata dello studio. I pazienti che non accettano di seguire queste misure non sono ammissibili. I pazienti che non accettano di utilizzare occhiali da sole e crema solare (con SPF50 a UVB e un alto grado di protezione contro i raggi UVA) se esposti alla luce solare durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose non sono idonei. I pazienti che intendono utilizzare lettini o cabine abbronzanti durante il corso dello studio ed entro 3 mesi dall'ultima dose non sono idonei.
13. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
14. Pazienti che presentano un test COVID-19 positivo entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti che risultano positivi al test possono ripetere il test dopo l'esclusione di 14 giorni e possono essere idonei se il nuovo test è negativo.
15. Oftalmologico: malattia attiva della superficie oculare al basale (basata su una valutazione oftalmologica).
16. Storia di congiuntivite cicatriziale (valutata da un oftalmologo).
17. Ha ricevuto radioterapia con un campo palliativo limitato entro 1 settimana dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione dei pazienti che hanno ricevuto radiazioni su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni, che devono essere completate almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
18. Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, ripetuta dimostrazione di un intervallo QTc >450 ms).
19. Una storia di ulteriori fattori di rischio per TdP (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).
20. L'uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc.
21. Pazienti con l'uso di un forte inibitore o induttore del CYP3A4.
22. Altri tumori maligni entro 5 anni ad eccezione dei tumori maligni non invasivi come carcinoma cervicale in situ, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma duttale in situ della mammella che è stata curata chirurgicamente. I pazienti oncologici con riscontri istologici accidentali di carcinoma prostatico (tumore/nodo/metastasi in stadio T1a o T1b o antigene prostatico specifico <10 ng/mL) che non hanno ricevuto un trattamento ormonale possono essere inclusi, in attesa di una discussione con lo Sponsor dello studio.