Исследование CX-5461 у пациентов с солидными опухолями и мутациями BRCA1/2, PALB2 или дефицита гомологичной рекомбинации (HRD)

Критерии включения:

Основная группа исследования:

1. Гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование поджелудочной железы, предстательной железы, груди или яичника.
2. Документально подтвержденные доказательства патогенной или вероятно патогенной мутации зародышевой линии в BRCA2 и/или PALB2, как указано в лабораторном отчете, сертифицированном в соответствии с Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA). Отчет должен быть представлен и одобрен спонсором исследования до регистрации. Пациенты с соматической мутацией BRCA2 и/или PALB2 допускаются при условии, что эти пациенты также имеют соответствующую зародышевую патогенную или вероятно патогенную мутацию BRCA2 и/или PALB2.
3. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.

Исследовательская когорта:

1. Гистологически подтвержденный рак яичников, фаллопиевых труб или первичный рак брюшины с серозным или эндометриоидным подтипом высокой степени злокачественности.
2. Документированные доказательства патогенной или вероятно патогенной зародышевой мутации или клинически значимой соматической мутации в BRCA1 и/или другой мутации, связанной с HRD, как указано в лабораторном отчете, сертифицированном CLIA. Отчет должен быть представлен и одобрен спонсором исследования до регистрации.
3. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.

4. Соответствовать одному из следующих критериев:

   1. Platinum Sensitive без признаков прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев после последней дозы химиотерапии на основе платины (n = 10 пациентов); ИЛИ
   2. Устойчивость к платине с прогрессированием заболевания в течение 6 месяцев после последней дозы химиотерапии на основе платины.

Все участники:

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 в течение 14 дней после регистрации.
3. Рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания в течение 28 дней после регистрации и оценка в соответствии с RECIST v1.1.

4. Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга, почек и печени в соответствии с местными лабораторными референтными диапазонами, как указано ниже, в течение 14 дней после регистрации:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л
   2. Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (переливание крови ≤ 7 дней скрининга не допускается).
   4. Расчетный клиренс креатинина > 51 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
   5. АСТ/АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН). У субъектов с метастазами в печень могут быть АСТ, ЩФ и АЛТ ≤ 5,0 X ВГН.
   6. Билирубин ≤ 1,5×ВГН. Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только по усмотрению исследователя.
   7. МНО/ПВ и аЧТВ ≤1,5 ​​X ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
   8. Альбумин ≥3,0 г/дл
5. Пациенты готовы пройти биопсию опухоли до лечения и во время прогрессирования лечения. Если биопсия во время прогрессирования предыдущей терапии доступна и может быть отправлена ​​​​в Центральную лабораторию для этого исследования, эту процедуру не нужно повторять. Пациентам, давшим согласие, но имеющим опухоль, не поддающуюся безопасной биопсии, будет разрешено принять участие в исследовании и продолжить терапию в соответствии с протоколом, если это было решено и разрешение спонсора предоставлено до регистрации.
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев с момента регистрации.
7. Возможность дать письменное информированное согласие.
8. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
9. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до регистрации. (Примечание: отрицательный тест мочи/сыворотки на беременность требуется в цикле 1, в день 1 до лечения, если скрининговый тест на беременность не был проведен в течение 48 часов после регистрации).
10. Женщины-пациенты детородного возраста и мужчины-пациенты, ведущие половую жизнь, должны согласиться практиковать истинное воздержание или, по крайней мере, два эффективных метода контрацепции (т. е.: презервативы со спермицидами, гормональные методы, такие как оральные противозачаточные таблетки, вагинальное кольцо, инъекции, имплантаты и внутриматочные спирали). (ВМС), негормональные ВМС, такие как ParaGard, двусторонняя перевязка маточных труб, вазэктомия, полное воздержание) в течение 14 дней до регистрации и соглашаются продолжать использовать такие меры предосторожности во время лечения CX-5461 (включая перерывы в приеме) и для 6 месяцев после последней дозы CX-5461.
11. Не существует минимального или максимального количества линий предшествующей терапии, и допускается предшествующая терапия ингибитором PARP.

Критерий исключения:

1. При раке поджелудочной железы; гистология неаденокарциномы исключена из этого исследования.
2. Больные со злокачественной кишечной непроходимостью.
3. Пациенты с компрессией спинного мозга в анамнезе.
4. Нелеченные, нестабильные метастазы головного мозга или мозговых оболочек или опухоль. Пациенты с радиологическими признаками стабильных метастазов в головной мозг имеют право на участие в исследовании при условии, что они бессимптомны и либо не нуждаются в кортикостероидах, либо получали лечение кортикостероидами с клиническими и рентгенологическими признаками стабилизации по крайней мере через 10 дней после прекращения приема стероидов.
5. Неразрешенная токсичность > CTCAE степени 1 от предшествующей противоопухолевой терапии (включая лучевую терапию), за исключением гематологической токсичности и алопеции.
6. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых заболеваний, таких как, помимо прочего, активная инфекция, нестабильная или некомпенсированная дыхательная, сердечная, неврологическая, печеночная, почечная или психическая болезнь/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования. .
7. Лечение исследуемым (незарегистрированным, кроме ингибитора PARP) агентом в течение 30 дней и лечение ингибитором PARP в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты с известным серологически положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), пациенты с известным активным гепатитом (т. е. гепатитом В или С). Примечание. Могут быть включены пациенты с предшествующим лечением инфекции ВГВ, которые являются антиген-негативными, или пациенты с предшествующей историей лечения инфекции ВГС, у которых не определяется РНК ВГС. Пациенты, о которых известно, что они являются серологически положительными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), могут быть зачислены, если число их CD4+ Т-клеток (CD4+) ≥ 350 клеток/мкл.
9. Пациенты, недавно перенесшие (в течение 14 дней с момента регистрации или до полного заживления какой-либо раны) обширную операцию на грудной или брюшной полости до начала исследования или хирургический разрез, который не полностью зажил.
10. Запрещается одновременная системная противораковая терапия, биологическая терапия или другие новые агенты. Паллиативная лучевая терапия может быть разрешена. Если лучевая терапия требуется из-за прогрессирования заболевания, пациент будет исключен из исследования. Если лучевая терапия используется для лечения нецелевых поражений и пациенты могут получить пользу от продолжения исследуемого лечения, CX-5461 можно возобновить через 14 дней после завершения лучевой терапии. Любое продолжение исследуемого лечения должно быть согласовано со спонсором исследования и одобрено им.
11. Пациенты могут потенциально иметь право на участие, если текущий диагноз ткани подтвержден гистологически с помощью биопсии целевого поражения, и у пациента нет признаков активного второго злокачественного новообразования, которое требует лечения или может исказить интерпретацию безопасности, переносимости и эффективности CX-5461. Эти случаи должны быть обсуждены с медицинским наблюдателем до подтверждения права.
12. Наличие известных нарушений фоточувствительности (пигментная ксеродермия, порфирия и др.). Строгое соблюдение определенных протоколом мер по защите от солнца необходимо на протяжении всего исследования. Пациенты, которые не согласны следовать этим мерам, не имеют права. Пациенты, которые не согласны использовать солнцезащитные очки и солнцезащитные средства (с SPF50 до UVB и высокой степенью защиты от UVA) при воздействии солнечного света в ходе исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы, не подходят. Пациенты, которые планируют использовать солярии или солярии в ходе исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы, не имеют права.
13. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
14. Пациенты с положительным тестом на COVID-19 в течение 14 дней после начала исследуемого лечения. Пациенты с положительным результатом теста могут пройти повторное тестирование после 14-дневного исключения и могут иметь право на участие, если повторный тест будет отрицательным.
15. Офтальмологические: активное заболевание поверхности глаза на исходном уровне (на основании офтальмологической оценки).
16. Рубцовый конъюнктивит в анамнезе (по оценке офтальмолога).
17. Прошел лучевую терапию с ограниченным полем для паллиативной терапии в течение 1 недели после первой дозы исследуемого препарата, за исключением пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга или с широким полем облучения, которые должны быть завершены как минимум за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата.
18. Заметное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc >450 мс).
19. Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска TdP (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT).
20. Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
21. Пациенты с применением сильного ингибитора или индуктора CYP3A4.
22. Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет, за исключением неинвазивных злокачественных новообразований, таких как карцинома шейки матки in situ, немеланоматозная карцинома кожи или протоковая карцинома in situ молочной железы, которые были вылечены хирургическим путем. Онкологические пациенты со случайными гистологическими признаками рака предстательной железы (опухоль/узл/стадия метастазов T1a или T1b или простат-специфический антиген <10 нг/мл), которые не получали гормональное лечение, могут быть включены после обсуждения со спонсором исследования.