Fulvestrantti + neratinibi rintasyövässä (HER2-Signal)

Sisällyttämiskriteerit:

• Aikuinen (≥ 18-vuotias).
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaiheen IV (metastaattinen) rintasyöpä. PI-hyväksyntä tarvitaan potilaille, joilla ei ole histologisesti vahvistetun vaiheen IV (metastaattisen) rintasyövän lähdedokumentaatiota, mutta joilla on muuten tunnettu metastaattinen rintasyöpä.
• Osallistujilla tulee olla biopsialla todistettu HR+, eli ER-positiivinen (ER+) ja/tai PR-positiivinen (PR+), HER2-amplifioimaton (negatiivinen), invasiivinen rintasyöpä. ER-, PR- ja HER2-positiivisuus määritettäisiin laitoksen (paikallisen) testauksen mukaan, ja HR+/HER2 ei-amplifioitu (negatiivinen) tila tälle tutkimukselle määritetään vuoden 2020 ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti biopsia-/kirurgisessa näytteessä, joka analysoidaan ER/PR/ HER2. Potilaita, joilla on "ER tai PR alhainen positiivinen" (<10 %) päivitettyjen ASCO/CAP 2020 -ohjeiden mukaan, voidaan harkita. Riittävän (15-20 värjäämätöntä objektilasia, jotka on leikattu 5-10 μm tai 1 lohko) arkistokudoksen (ensisijainen tai metastaattinen) tarvitaan ennen tutkimukseen tuloa. Jos riittävää kudosta ei ole saatavilla, PI-hyväksyntä vaaditaan ennen tutkimukseen tuloa.
• Aiemmin hoidettu korkeintaan kolmella aikaisemmalla kemoterapia-ohjelmalla (ei rajoituksia aikaisemmille endokriinisiin hoito-ohjelmille (mukaan lukien CDK4/6i- ja PI3K-reitin estäjät) tai immunoterapia). Potilailla, joilla sairaus uusiutuu (neo)adjuvanttihoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä siitä, (neo)adjuvanttihoito lasketaan yhdeksi aikaisemmaksi hoito-ohjelmaksi tämän kriteerin osalta. Sädehoitoa tai paikallista hoitoa/leikkausta ei lasketa aikaisemmaksi hoito-ohjelmaksi tässä kriteerissä. Potilas, joka lopetti kemoterapian vain yhden syklin aikana/sen jälkeen ja/tai haittavaikutuksista johtuen ilman taudin etenemistä, ei lasketa hoitoa/hoito-ohjelmaa aikaisemmaksi hoito-ohjelmaksi tälle kriteerille. Vasta-ainekonjugaatti- ja PARP-inhibiittorihoito lasketaan kemoterapia-ohjelmaksi tälle kriteerille.
• Hyperaktiivinen HER2-signalointiaktiivisuus perustuu CELsignia-testin tuloksiin (erillinen esiseulontatesti).

• Postmenopausaaliset naiset, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen BC. Potilaiden tulee olla postmenopausaalisia naisia ​​jollakin seuraavista määritelmistä:

  • Naiset > 60 vuotta TAI

  • Naiset ≤ 60 vuotta ja jokin seuraavista:

    • LH- ja FSH-tasot postmenopausaalisella alueella laitosstandardien mukaan
    • s/p kahdenvälisen kirurgisen munanpoiston jälkeen
• Premenopausaalisilla/perimenopausaalisilla naisilla, jotka saavat gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistia (jatkoa tutkimuksen aikana) ja estradiolitasoa postmenopausaalisella alueella laitosstandardien mukaisesti.
• ECOG-suorituskykytila ​​= 0-2
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaan.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus kudosbiopsiaan HER2-testiä varten (CELsignia-testi). Potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen (ICF) ennen seulontatoimenpiteitä ja pystyy noudattamaan protokollan vaatimuksia.
• Vähintään 2 viikkoa hoidon (kemoterapia, kohdennettu hoito, immunoterapia ja/tai sädehoito) tai suuren leikkauksen jälkeen ja toipunut kaikista akuuteista toksisuuksista ennen satunnaistamista. (Aiempien syöpälääkkeiden aiheuttamien haittavaikutusten on oltava 1. asteen tai sitä alhaisempia; asteen 2 hiustenlähtö tai perifeerinen neuropatia on sallittu).

• Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan seulonnassa:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l
  • Verihiutaleet ≥ 75 × 109/l
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (siirto sallittu)
  • INR ≤1,5
  • GFR tai kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min (joko sallittu)
  • Maksametastaasien puuttuessa alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 x ULN. Jos potilaalla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT < 5 x ULN.
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5,0 x ULN tai suora bilirubiini ≤ 3 x ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin neratinibi- tai anti-HER2-hoitoa metastaattisen taudin vuoksi, eivät ole kelvollisia. Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin fulvestranttia (tai muuta endokriinistä hoitoa), ovat kelpoisia. Potilaat, joilla on tunnettuja HER2:ta aktivoivia mutaatioita (joko plasma- ja/tai kudospohjainen genotyypitys), eivät ole kelvollisia.
• Osallistujat, joilla on lisääntyvä/progressiivinen keskushermoston metastaattinen sairaus. Potilaat, joilla on oireeton tai stabiili keskushermoston etäpesäke, ovat kelvollisia edellyttäen, että etäpesäkkeet eivät radiologisesti etene vähintään kahteen viikkoon ja potilas ei käytä aktiivisesti steroideja (yli 20 mg prednisonia tai vastaava annos).
• Hallitsematon toistuva sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).

• Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiopoikkeavuus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Anamneesi angina pectoris, oireinen perikardiitti, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
  • Tunnettu LVEF < 50 % (ECHO tai MUGA) ja/tai tunnettu dokumentoitu kardiomyopatia.

  • Aiempi sydämen vajaatoiminta, merkittävä/oireinen bradykardia, pitkä QT-oireyhtymä, suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:

    • Tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsaden de Pointes.
    • Seulonnassa QTcF >470 seulonta-EKG.
• HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia. Näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska tutkimuslääkkeiden turvallisuutta raskaana oleville naisille ei ole varmistettu.

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään kaikkina fysiologisesti raskaaksi tulleiksi naisiksi tai hedelmällisiksi miehiksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen (naisilla seitsemän kuukautta ja miehillä neljään kuukauteen asti, opiskelun jälkeen). Miespotilaan ei tule luovuttaa siittiöitä hoidon aikana eikä 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Naisia ​​pidetään postmenopausaaleina eivätkä heillä ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkästään munanpoistoleikkauksessa naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä vasta, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti <1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
  • Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista. Huomautus: Vaikka suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja, niitä tulee käyttää yhdessä esteen ehkäisymenetelmän kanssa, koska lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen vaikutusta ei tunneta.