Fulvestrant + Neratinib mellrákban (HER2-Signal)

Bevételi kritériumok:

• Felnőtt (≥ 18 éves kor).
• Szövettani vagy citológiailag igazolt IV. stádiumú (áttétes) emlőrák. PI-jóváhagyásra van szükség azoknak a betegeknek, akik nem rendelkeznek szövettanilag igazolt IV. stádiumú (metasztatikus) emlőrák forrásdokumentációjával, de egyébként ismert áttétes emlőrákjuk.
• A résztvevőknek biopsziával igazolt HR+, azaz ER pozitív (ER+) és/vagy PR pozitív (PR+), HER2 nem amplifikált (negatív), invazív emlőrákkal kell rendelkezniük. Az ER-, PR- és HER2-pozitivitást intézményi (helyi) teszteléssel határoznák meg, a HR+/HER2 nem-amplifikált (negatív) státuszát ennél a vizsgálatnál a 2020-as ASCO/CAP-irányelvek szerint határoznák meg egy biopsziás/sebészeti mintában, amelyet ER/PR/-re elemeznek. HER2. A frissített ASCO/CAP 2020 irányelvek szerint "ER vagy PR alacsony pozitív" (<10%) betegek figyelembe vehetők. Megfelelő (15-20 festetlen tárgylemez 5-10 μm-re vágva vagy 1 blokk) megerősítése (elsődleges ill. metasztatikus) szükséges a vizsgálatba lépés előtt. Ha nem áll rendelkezésre megfelelő szövet, a PI jóváhagyása szükséges a vizsgálatba való belépés előtt.
• Korábban legfeljebb három korábbi kemoterápiás sémával kezelték (nincs korlátozás a korábbi endokrin alapú sémákra (beleértve a CDK4/6i és PI3K útvonal-gátlókat) vagy immunterápiával). Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség a (neo)adjuváns terápia alatt/12 hónapon belül kiújul, a (neo)adjuváns terápia egy korábbi kezelési rendnek számít e kritérium szempontjából. A sugárterápia vagy a helyi terápia/műtét nem számít előzetes kezelésnek ennél a kritériumnál. Az a beteg, aki csak egy ciklus alatt/után hagyta abba a kemoterápiát és/vagy a betegség progressziója nélküli mellékhatások miatt nem számítja a kezelést/sémát korábbi adagolási rendnek ennél a kritériumnál. Az antitest-gyógyszer-konjugátum és a PARP-inhibitor-kezelés kemoterápiás kezelésnek számítana ennél a kritériumnál.
• Hiperaktív HER2 jelátviteli aktivitás a CELsignia teszt (külön előszűrő teszt) eredményei alapján.

• Posztmenopauzás nők lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus BC-vel. A betegeknek posztmenopauzás nőknek kell lenniük, az alábbiak egyike szerint:

  • 60 év feletti nők VAGY

  • Nők ≤ 60 év, és az alábbiak bármelyike:

    • LH és FSH szint a posztmenopauzás tartományban az intézményi standardok szerint
    • s/p bilaterális műtéti ophorectomia után
• Premenopauzális/perimenopauzás nők gonadotropin-releasing hormon agonistával (a vizsgálat során folytatandó) és ösztradiol szinttel a posztmenopauzás tartományban az intézményi szabványok szerint.
• ECOG teljesítményállapot = 0-2
• Mérhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint.
• Megértés képessége és hajlandóság szövetbiopsziára a HER2-vizsgálathoz (CELsignia teszt). A beteg a szűrési eljárások elvégzése előtt aláírta az informált hozzájárulást (ICF), és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.
• Legalább 2 héttel a kezelés (kemoterápia, célzott terápia, immunterápia és/vagy sugárterápia) vagy nagy műtét után, és a randomizálás előtt felépült minden akut toxicitásból. (A korábbi rákellenes szerek okozta nemkívánatos eseményeknek 1-es vagy alacsonyabb fokozatúaknak kell lenniük; 2-es fokozatú alopecia vagy perifériás neuropátia megengedett).

• A beteg megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, amint azt a következő laboratóriumi értékek határozzák meg a szűréskor:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/L
  • Vérlemezkék ≥ 75 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (transzfúzió megengedett)
  • INR ≤1,5
  • GFR vagy kreatinin-clearance ≥50 ml/perc (bármelyik megengedett)
  • Májmetasztázisok hiányában az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 2,5-szerese. Ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az ALT és AST <5 x ULN.
  • Teljes bilirubin ≤1,5,0 x ULN, vagy direkt bilirubin ≤3 x ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik korábban neratinib- vagy bármilyen anti-HER2-terápiában részesültek metasztatikus betegség miatt, nem vehetők igénybe. Azok a résztvevők, akik korábban fulvesztrantot (vagy bármely más endokrin terápiát) kaptak, jogosultak. Az ismert HER2-aktiváló mutációkkal (plazma- és/vagy szövetalapú genotipizálással) rendelkező betegek nem vehetők igénybe.
• Növekvő/progresszív központi idegrendszeri metasztatikus betegségben szenvedők. Tünetmentes vagy stabil központi idegrendszeri áttéttel rendelkező betegek alkalmasak, feltéve, hogy a metasztázis radiológiailag legalább két hétig nem progrediál, és a beteg nem szed aktívan szteroidokat (több mint 20 mg prednizont vagy azzal egyenértékű dózist).
• Kontrollálatlan intercurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenessége, beleértve a következők bármelyikét:

  • Angina pectoris, tünetekkel járó pericarditis, coronaria bypass graft (CABG) vagy miokardiális infarktus a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül.
  • Ismert LVEF <50% (ECHO vagy MUGA) és/vagy ismert dokumentált kardiomiopátia.

  • Szívelégtelenség, jelentős/tünetekkel járó bradycardia, hosszú QT-szindróma, családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:

    • A QT-intervallum megnyúlásának vagy a Torsade de Pointes kialakulásának ismert kockázata.
    • Szűréskor QTcF >470 szűrő EKG.
• A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak. Ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a vizsgálati gyógyszerek biztonságossága terhes nőknél nem bizonyított.

• Fogamzóképes nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, vagy termékeny férfi, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után (nőknél hét hónapig, férfiaknál négy hónapig, tanulmány után). A férfibeteg nem adományozhat spermát a kezelés alatt és az utolsó adag után 6 hónapig. A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Egyedül az ophorectomia esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása, méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy hasonló hatású (a sikertelenség aránya <1%) hormonális fogamzásgátlás egyéb formái, például a hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
  • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Megjegyzés: Bár az orális fogamzásgátlók megengedettek, ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt.