Fulvestrant + Neratinib bei Brustkrebs (HER2-Signal)

Einschlusskriterien:

• Erwachsener (≥ 18 Jahre).
• Histologisch oder zytologisch bestätigter (metastasierter) Brustkrebs im Stadium IV. Eine PI-Genehmigung ist für Patientinnen erforderlich, die keine Quellendokumentation für histologisch bestätigten (metastasierten) Brustkrebs im Stadium IV haben, ansonsten aber bekannten metastasierten Brustkrebs haben.
• Bei den Teilnehmern muss durch eine Biopsie ein HR+ nachgewiesen werden, d. h. ER-positiver (ER+) und/oder PR-positiver (PR+), HER2-nicht-amplifizierter (negativer) invasiver Brustkrebs. Die ER-, PR- und HER2-Positivität würde durch institutionelle (lokale) Tests bestimmt, wobei der HR+/HER2-nichtamplifizierte (negative) Status für diese Studie gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien von 2020 in einer auf ER/PR/analysierten Biopsie/chirurgischen Probe bestimmt würde. HER2. Patienten mit „ER oder PR schwach positiv“ (<10 %) gemäß den aktualisierten ASCO/CAP 2020-Richtlinien können in Betracht gezogen werden. Bestätigung von ausreichend (15–20 ungefärbte Objektträger, geschnitten auf 5–10 μm oder 1 Block) Archivgewebe (primäres oder Metastasierung) vor Studieneintritt erforderlich. Wenn nicht genügend Gewebe verfügbar ist, ist vor Studienbeginn eine PI-Genehmigung erforderlich.
• Zuvor mit nicht mehr als drei vorangegangenen Chemotherapie-Regimen behandelt (keine Beschränkung auf vorherige endokrine Therapien (einschließlich CDK4/6i- und PI3K-Signalweg-Inhibitoren) oder Immuntherapie). Bei Patienten mit einem Krankheitsrezidiv während/innerhalb von 12 Monaten nach der (neo)adjuvanten Therapie würde die (neo)adjuvante Therapie als eine vorherige Therapie für dieses Kriterium gelten. Strahlentherapie oder lokale Therapie/Operation würden für dieses Kriterium nicht als vorherige Therapie gelten. Patienten, die die Chemotherapie während/nach nur einem Zyklus und/oder aufgrund von Nebenwirkungen ohne Krankheitsprogression abgebrochen haben, würden die Behandlung/Therapie nicht als vorherige Therapie für dieses Kriterium zählen. Eine Behandlung mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat und einem PARP-Inhibitor würde für dieses Kriterium als Chemotherapie gelten.
• Hyperaktive HER2-Signalaktivität basierend auf den Ergebnissen des CELsignia-Tests (separater Vorscreening-Test).

• Postmenopausale Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BC. Bei den Patientinnen muss es sich um postmenopausale Frauen gemäß einer der folgenden Definitionen handeln:

  • Frauen > 60 Jahre ODER

  • Frauen ≤ 60 Jahre und eine der folgenden Personen:

    • LH- und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich gemäß institutionellen Standards
    • s/p nach bilateraler chirurgischer Oophorektomie
• Prämenopausale/perimenopausale Frauen unter Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonist (wird während der Studie fortgesetzt) ​​und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich gemäß institutionellen Standards.
• ECOG-Leistungsstatus = 0-2
• Messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, sich einer Gewebebiopsie für den HER2-Test (CELsignia-Test) zu unterziehen. Der Patient hat die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
• Mindestens 2 Wochen nach der Behandlung (Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie und/oder Strahlentherapie) oder einer größeren Operation und Genesung von allen akuten Toxizitäten vor der Randomisierung. (Unerwünschte Ereignisse aufgrund vorheriger Krebsmedikamente müssen Grad 1 oder niedriger sein; Alopezie Grad 2 oder periphere Neuropathie sind zulässig).

• Der Patient verfügt über eine ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte beim Screening definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L
  • Thrombozyten ≥ 75 × 109/L
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Transfusion erlaubt)
  • INR ≤1,5
  • GFR oder Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min (beide zulässig)
  • In Abwesenheit von Lebermetastasen: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) <2,5 x ULN. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, ALT und AST <5 x ULN.
  • Gesamtbilirubin ≤1,5,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤3 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die zuvor Neratinib oder eine Anti-HER2-Therapie gegen metastasierende Erkrankungen erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die zuvor Fulvestrant (oder eine andere endokrine Therapie) erhalten haben. Patienten mit bekannten HER2-aktivierenden Mutationen (entweder plasma- und/oder gewebebasierte Genotypisierung) sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit zunehmender/fortschreitender ZNS-Metastasierung. Patienten mit asymptomatischer oder stabiler ZNS-Metastasierung sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, dass die Metastasierung seit mindestens zwei Wochen radiologisch nicht fortschreitet und der Patient nicht aktiv Steroide einnimmt (mehr als 20 mg Prednison oder eine entsprechende Dosis).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder eine Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption der Studienmedikamente erheblich beeinträchtigen kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsstörung, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
  • Bekannter LVEF <50 % (nach ECHO oder MUGA) und/oder bekannte dokumentierte Kardiomyopathie.

  • Vorgeschichte von Herzversagen, signifikanter/symptomatischer Bradykardie, Long-QT-Syndrom, Familienanamnese von idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem Long-QT-Syndrom oder einem der folgenden Symptome:

    • Bekanntes Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Auslösung eines Torsade-de-Pointes-Syndroms.
    • Beim Screening QTcF >470 Screening-EKG.
• HIV-positive Teilnehmer, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Bei diesen Teilnehmern besteht ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Teilnehmern, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Sicherheit der Studienmedikamente bei schwangeren Frauen nicht nachgewiesen ist.

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, oder fruchtbare Männer, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an (bis zu sieben Monaten bei Frauen und vier Monaten bei Männern). Nachstudium). Männliche Patienten sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis kein Sperma spenden. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur durchgeführt wurde. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Völlige Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und gewohnten Lebensstil des Patienten im Einklang steht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Sterilisation der Frau (chirurgische beidseitige Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde
  • Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder eines intrauterinen Systems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
  • Im Falle einer oralen Empfängnisverhütung sollten Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens drei Monate lang dieselbe Pille stabil eingenommen haben. Hinweis: Obwohl orale Kontrazeptiva zulässig sind, sollten sie aufgrund der unbekannten Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden.