Фулвестрант + Нератиниб при раке молочной железы (HER2-Signal)

Критерии включения:

• Взрослый (≥ 18 лет).
• Гистологически или цитологически подтвержденный рак молочной железы IV стадии (метастатический). Одобрение ИП необходимо для пациентов, у которых нет исходной документации гистологически подтвержденного рака молочной железы IV стадии (метастатического), но в других случаях имеется известный метастатический рак молочной железы.
• Участники должны иметь подтвержденный биопсией HR +, т. Е. Положительный ER (ER +) и / или положительный PR (PR +), неамплифицированный HER2 (отрицательный), инвазивный рак молочной железы. Позитивность ER, PR и HER2 будет определяться при институциональном (локальном) тестировании, при этом неамплифицированный (отрицательный) статус HR + / HER2 для этого испытания определяется в соответствии с рекомендациями ASCO / CAP 2020 г. в биопсии / хирургическом образце, проанализированном на ER / PR / ГЕР2. Можно рассматривать пациентов с «низкоположительным ER или PR» (<10%) в соответствии с обновленными рекомендациями ASCO/CAP 2020. Подтверждение адекватности (15–20 неокрашенных слайдов, срезанных по 5–10 мкм или 1 блок) архивной ткани (первичной или метастатические) требуется до включения в исследование. Если адекватная ткань недоступна, перед включением в исследование требуется одобрение PI.
• Ранее лечились не более чем тремя предшествующими схемами химиотерапии (без ограничений на предыдущие схемы на основе эндокринной терапии (включая ингибиторы пути CDK4/6i и PI3K) или иммунотерапию). У пациентов с рецидивом заболевания во время/в течение 12 месяцев (нео)адъювантной терапии, (нео)адъювантная терапия будет считаться одним предшествующим режимом для этого критерия. Лучевая терапия или местная терапия/хирургия не будут считаться предшествующим режимом для этого критерия. Пациент, прекративший химиотерапию во время/после только одного цикла и/или из-за побочных эффектов без прогрессирования заболевания, не будет учитывать лечение/схему в качестве предшествующей схемы для этого критерия. Лечение конъюгатом антитела с лекарственным средством и ингибитором PARP будет считаться режимом химиотерапии для этого критерия.
• Гиперактивная сигнальная активность HER2, основанная на результатах теста CELsignia (отдельный предварительный скрининговый тест).

• Женщины в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим РМЖ. Пациенты должны быть женщинами в постменопаузе в соответствии с одним из следующих критериев:

  • Женщины > 60 лет ИЛИ

  • Женщины ≤ 60 лет и любой из следующих признаков:

    • Уровень ЛГ и ФСГ в постменопаузальном диапазоне по институциональным нормативам
    • п/п после двусторонней хирургической овариэктомии
• Женщины в пременопаузе/перименопаузе, принимающие агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (продолжение следует во время исследования) и уровень эстрадиола в постменопаузальном диапазоне в соответствии с институциональными стандартами.
• Статус производительности ECOG = 0-2
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1.
• Способность понимать и готовность пройти биопсию ткани для тестирования HER2 (тест CELsignia). Пациент подписал информированное согласие (ICF) до выполнения любых процедур скрининга и может соблюдать требования протокола.
• По крайней мере, 2 недели после лечения (химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия и/или лучевая терапия) или серьезной операции и восстановление после всех острых токсических явлений до рандомизации. (нежелательные явления от предшествующих противораковых средств должны быть степени 1 или ниже; допускается алопеция степени 2 или периферическая невропатия).

• У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями при скрининге:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л
  • Тромбоциты ≥ 75 × 109/л
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (разрешено переливание)
  • МНО ≤1,5
  • СКФ или клиренс креатинина ≥50 мл/мин (любой вариант разрешен)
  • При отсутствии метастазов в печень аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5 х ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ <5 х ВГН.
  • Общий билирубин ≤1,5,0 x ВГН или прямой билирубин ≤3 x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.

Критерий исключения:

• Участники, которые ранее получали нератиниб или любую анти-HER2 терапию по поводу метастатического заболевания, не будут соответствовать требованиям. Участники, ранее получавшие фулвестрант (или любую другую эндокринную терапию), будут иметь право на участие. Пациенты с известными мутациями, активирующими HER2 (генотипирование на основе плазмы и/или ткани), не будут соответствовать критериям.
• Участники с нарастающим/прогрессирующим метастатическим заболеванием ЦНС. Пациенты с бессимптомным или стабильным метастазированием в ЦНС имеют право на участие, при условии, что метастазирование рентгенологически не прогрессирует в течение как минимум двух недель, и пациент не принимает активно стероиды (более 20 мг преднизона или эквивалентной дозы).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • История стенокардии, симптоматического перикардита, аортокоронарного шунтирования (АКШ) или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  • Известная ФВ ЛЖ <50% (по данным ЭХО или MUGA) и/или известная документально подтвержденная кардиомиопатия.

  • Сердечная недостаточность в анамнезе, выраженная/симптоматическая брадикардия, синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT или любой из следующих признаков:

    • Известный риск удлинения интервала QT или развития синдрома Torsade de Pointes.
    • При скрининге QTcF>470 на скрининговой ЭКГ.
• ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются. Эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку безопасность исследуемых препаратов у беременных женщин не установлена.

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, или фертильные мужчины, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и после прекращения приема исследуемого препарата (до семи месяцев у женщин и четырех месяцев у мужчин, после исследования). Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если в течение 12 месяцев у них была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
  • В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения. Примечание. Хотя пероральные контрацептивы разрешены, их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств.