Fulvestrant + Neratinib ved brystkræft (HER2-Signal)

Inklusionskriterier:

• Voksen (≥ 18 år).
• Histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IV (metastatisk) brystkræft. PI-godkendelse er nødvendig for patienter, der ikke har kildedokumentation for histologisk bekræftet stadium IV (metastatisk) brystkræft, men ellers har kendt metastatisk brystkræft.
• Deltagerne skal have biopsidokumenteret HR+, dvs. ER-positiv (ER+) og/eller PR-positiv (PR+), HER2 ikke-amplificeret (negativ), invasiv brystkræft. ER-, PR- og HER2-positivitet ville blive bestemt pr. institutionel (lokal) test, med HR+/HER2 ikke-amplificeret (negativ) status for dette forsøg bestemt i henhold til 2020 ASCO/CAP-retningslinjer, i en biopsi/kirurgisk prøve analyseret for ER/PR/ HER2. Patienter med "ER eller PR lav positiv" (<10 %) i henhold til opdaterede ASCO/CAP 2020-retningslinjer kan overvejes. Bekræftelse af tilstrækkeligt (15-20 ufarvede objektglas skåret ved 5-10 μm eller 1 blok) arkivvæv (primært eller metastatisk) påkrævet før studiestart. Hvis der ikke er tilstrækkeligt væv tilgængeligt, kræves PI-godkendelse før studiestart.
• Tidligere behandlet med højst tre tidligere kemoterapiregimer (ingen grænse for tidligere endokrin-baserede regimer (inklusive CDK4/6i og PI3K pathway-hæmmere) eller immunterapi). Hos patienter med sygdomstilbagefald under/inden for 12 måneder efter (neo)adjuverende terapi, vil (neo)adjuverende terapi tælle som ét tidligere regime for dette kriterium. Strålebehandling eller lokal terapi/kirurgi tæller ikke som tidligere kur for dette kriterium. Patienter, der ophørte med kemoterapi under/efter kun én cyklus og/eller på grund af bivirkninger uden sygdomsprogression, ville ikke tælle behandlingen/regimet som tidligere regime for dette kriterium. Antistoflægemiddelkonjugat og PARP-hæmmerbehandling vil tælle som kemoterapiregime for dette kriterium.
• Hyperaktiv HER2-signalaktivitet baseret på resultater fra CELsignia-testen (separat præ-screeningstest).

• Postmenopausale kvinder med lokalt fremskreden eller metastatisk BC. Patienter skal være postmenopausale kvinder som defineret af en af ​​følgende:

  • Kvinder > 60 år ELLER

  • Kvinder ≤ 60 år, og en af ​​følgende:

    • LH- og FSH-niveau i det postmenopausale område i henhold til institutionelle standarder
    • s/p post bilateral kirurgisk ooforektomi
• Præmenopausale/perimenopausale kvinder på gonadotropin-frigivende hormonagonist (fortsat under undersøgelsen) og østradiolniveau i postmenopausalt område i henhold til institutionelle standarder.
• ECOG ydeevnestatus = 0-2
• Målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1.
• Evne til at forstå og villighed til at gennemgå vævsbiopsi til HER2-test (CELsignia-test). Patienten har underskrevet det informerede samtykke (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkravene.
• Mindst 2 uger efter behandling (kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi og/eller strålebehandling) eller større operation og restitueret fra alle akutte toksiciteter før randomisering. (bivirkninger fra tidligere anticancermidler skal være grad 1 eller lavere; grad 2 alopeci eller perifer neuropati er tilladt).

• Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier ved screening:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L
  • Blodplader ≥ 75 × 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (transfusion tilladt)
  • INR ≤1,5
  • GFR eller kreatininclearance ≥50 ml/min (enten tilladt)
  • I fravær af levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 x ULN. Hvis patienten har levermetastaser, ALAT og ASAT <5 x ULN.
  • Total bilirubin ≤1,5,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤3 x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der tidligere har modtaget neratinib eller anden anti-HER2-behandling for metastatisk sygdom, vil ikke være kvalificerede. Deltagere, der tidligere har modtaget fulvestrant (eller anden endokrin behandling), vil være berettigede. Patienter med kendte HER2-aktiverende mutationer (enten plasma- og/eller vævsbaseret genotypebestemmelse) vil ikke være kvalificerede.
• Deltagere med stigende/progressiv CNS-metastatisk sygdom. Patienter med asymptomatisk eller stabil CNS-metastaser er berettigede, forudsat at metastaser radiologisk ikke skrider frem i mindst to uger, og patienten ikke aktivt tager steroider (mere end 20 mg prednison eller tilsvarende dosis).
• Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

  • Anamnese med angina pectoris, symptomatisk pericarditis, koronararterie-bypassgraft (CABG) eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart.
  • Kendt LVEF <50% (af ECHO eller MUGA) og/eller kendt dokumenteret kardiomyopati.

  • Anamnese med hjertesvigt, signifikant/symptomatisk bradykardi, langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

    • Kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes.
    • Ved screening, QTcF >470 screening EKG.
• HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede. Disse deltagere har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi sikkerheden af ​​undersøgelsesmedicin ikke er fastslået hos gravide kvinder.

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, eller fertile mænd, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og efter seponering af undersøgelsesmedicin (indtil syv måneder hos kvinder og fire måneder hos mænd, efterstudie). Mandlige patienter bør ikke donere sæd under behandling og op til 6 måneder efter sidste dosis. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses hun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
  • I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling. Bemærk: Selvom orale præventionsmidler er tilladt, bør de bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion.