Fulwestrant + Neratynib w raku piersi (HER2-Signal)

Kryteria przyjęcia:

• Dorosły (≥ 18 lat).
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak piersi w IV stopniu zaawansowania (z przerzutami). Zgoda PI jest wymagana w przypadku pacjentek, które nie mają dokumentacji źródłowej histologicznie potwierdzonego raka piersi w IV stopniu zaawansowania (z przerzutami), ale poza tym mają rozpoznanego raka piersi z przerzutami.
• Uczestnicy muszą mieć potwierdzony biopsją HR+, tj. ER-dodatni (ER+) i/lub PR-dodatni (PR+), HER2 bez amplifikacji (ujemny), inwazyjny rak piersi. Dodatni ER, PR i HER2 zostanie określony na podstawie testów instytucjonalnych (lokalnych), przy czym status HR+/HER2 bez amplifikacji (ujemny) dla tego badania zostanie określony zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP 2020, w biopsji/próbce chirurgicznej analizowanej pod kątem ER/PR/ HER2. Można rozważyć pacjentów z „ER lub PR słabo dodatnim” (<10%) zgodnie ze zaktualizowanymi wytycznymi ASCO/CAP 2020. Potwierdzenie odpowiedniej (15-20 niezabarwionych szkiełek pociętych na 5-10 μm lub 1 blok) tkanki archiwalnej (pierwotnej lub przerzutowe) wymagane przed rozpoczęciem badania. Jeśli odpowiednia tkanka nie jest dostępna, przed włączeniem do badania wymagana jest zgoda PI.
• Wcześniej leczeni nie więcej niż trzema wcześniejszymi schematami chemioterapii (bez ograniczeń co do wcześniejszych schematów opartych na leczeniu hormonalnym (w tym inhibitorami szlaków CDK4/6i i PI3K) lub immunoterapią). U pacjentów z nawrotem choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy leczenia (neo)adjuwantowego leczenie (neo)adjuwantowe będzie liczone jako jeden wcześniejszy schemat leczenia dla tego kryterium. Radioterapia lub miejscowa terapia/operacja nie liczy się jako wcześniejszy schemat dla tego kryterium. Pacjent, który przerwał chemioterapię podczas/po tylko jednym cyklu i/lub z powodu działań niepożądanych bez progresji choroby, nie zalicza leczenia/schematu do wcześniejszego schematu dla tego kryterium. Koniugat przeciwciało-lek i leczenie inhibitorem PARP liczyłoby się jako schemat chemioterapii dla tego kryterium.
• Hiperaktywna aktywność sygnalizacyjna HER2 na podstawie wyników testu CELsignia (oddzielny test przesiewowy).

• Kobiety po menopauzie z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym BC. Pacjentki muszą być kobietami po menopauzie zgodnie z jedną z poniższych definicji:

  • Kobiety > 60 lat LUB

  • Kobiety w wieku ≤ 60 lat i którekolwiek z poniższych:

    • Stężenie LH i FSH w okresie pomenopauzalnym według standardów instytucjonalnych
    • s/p po obustronnym chirurgicznym wycięciu jajników
• Kobiety przed menopauzą/okołomenopauzalne na agonistach hormonu uwalniającego gonadotropiny (do kontynuacji w trakcie badania) i poziom estradiolu w zakresie pomenopauzalnym zgodnie ze standardami instytucjonalnymi.
• Stan sprawności ECOG = 0-2
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST wersja 1.1.
• Zdolność zrozumienia i chęć poddania się biopsji tkanki w celu badania HER2 (test CELsignia). Pacjent podpisał Świadomą Zgodę (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie spełnić wymagania protokołu.
• Co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia (chemioterapii, terapii celowanej, immunoterapii i/lub radioterapii) lub poważnej operacji i powrót do zdrowia po wszystkich ostrych toksycznościach przed randomizacją. (zdarzenia niepożądane związane z wcześniej stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi muszą mieć stopień 1 lub niższy; dopuszczalne jest łysienie stopnia 2 lub neuropatia obwodowa).

• Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi podczas badania przesiewowego:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l
  • Płytki krwi ≥ 75 × 109/l
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (dozwolona transfuzja)
  • INR ≤1,5
  • GFR lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min (dozwolone)
  • W przypadku braku przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <2,5 x GGN. Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT <5 x GGN.
  • Bilirubina całkowita ≤1,5,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤3 x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej neratynib lub jakąkolwiek terapię anty-HER2 z powodu choroby przerzutowej, nie kwalifikują się. Kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej fulwestrant (lub jakąkolwiek inną terapię hormonalną). Pacjenci ze znaną mutacją aktywującą HER2 (genotypowanie w osoczu i/lub tkankach) nie będą się kwalifikować.
• Uczestnicy ze zwiększającą się/postępującą chorobą przerzutową do OUN. Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi lub stabilnymi przerzutami do OUN, pod warunkiem że przerzuty nie postępują radiologicznie przez co najmniej dwa tygodnie, a pacjent nie przyjmuje aktywnie sterydów (więcej niż 20 mg prednizonu lub dawka równoważna).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Przebyta dusznica bolesna, objawowe zapalenie osierdzia, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
  • Znana LVEF <50% (na podstawie ECHO lub MUGA) i/lub znana udokumentowana kardiomiopatia.

  • Niewydolność serca w wywiadzie, znaczna/objawowa bradykardia, zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznego nagłego zgonu lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:

    • Znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsade de pointes.
    • W badaniu przesiewowym QTcF >470 w badaniu przesiewowym EKG.
• Uczestnicy zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się. Ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ bezpieczeństwo badanych leków nie zostało określone u kobiet w ciąży.

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę lub płodni mężczyźni, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i po odstawieniu badanego leku (do siedmiu miesięcy u kobiet i czterech miesięcy u mężczyzn, po studiach). Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Uważa się, że kobiety są po menopauzie i nie są w stanie zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej.
  • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku. Uwaga: chociaż doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek.