Fulvestrant + Neratinib en cáncer de mama (HER2-Signal)

Criterios de inclusión:

• Adulto (≥ 18 años de edad).
• Cáncer de mama en estadio IV (metastásico) confirmado histológica o citológicamente. Se necesita la aprobación de PI para pacientes que no tienen documentación de origen de cáncer de mama en estadio IV (metastásico) confirmado histológicamente, pero que tienen cáncer de mama metastásico conocido.
• Los participantes deben tener HR+ comprobado por biopsia, es decir, ER positivo (ER+) y/o PR positivo (PR+), HER2 no amplificado (negativo), cáncer de mama invasivo. La positividad de ER, PR y HER2 se determinaría según las pruebas institucionales (locales), con el estado HR+/HER2 no amplificado (negativo) para este ensayo determinado según las pautas de ASCO/CAP de 2020, en una biopsia/espécimen quirúrgico analizado para ER/PR/ HER2. Se pueden considerar pacientes con "ER o PR bajo positivo" (<10 %) según las pautas actualizadas de ASCO/CAP 2020. Confirmación de tejido de archivo adecuado (15-20 portaobjetos sin teñir cortados a 5-10 μm o 1 bloque) (primario o metastásico) requerido antes del ingreso al estudio. Si el tejido adecuado no está disponible, se requiere la aprobación del PI antes de ingresar al estudio.
• Tratamiento previo con no más de tres regímenes de quimioterapia previos (sin límite en los regímenes basados ​​en endocrinos anteriores (incluidos los inhibidores de la vía CDK4/6i y PI3K) o inmunoterapia). En pacientes con recurrencia de la enfermedad durante/dentro de los 12 meses de terapia (neo)adyuvante, la terapia (neo)adyuvante contaría como un régimen previo para este criterio. La radioterapia o la terapia/cirugía local no contarían como régimen previo para este criterio. El paciente que interrumpió la quimioterapia durante/después de solo un ciclo y/o debido a efectos adversos sin progresión de la enfermedad no contaría el tratamiento/régimen como régimen previo para este criterio. El tratamiento con conjugado de fármaco de anticuerpo e inhibidor de PARP contaría como régimen de quimioterapia para este criterio.
• Actividad hiperactiva de señalización de HER2 basada en los resultados de la prueba CELsignia (prueba separada de preselección).

• Mujeres posmenopáusicas con CM localmente avanzado o metastásico. Los pacientes deben ser mujeres posmenopáusicas según lo definido por uno de los siguientes:

  • Mujeres > 60 años O

  • Mujeres ≤ 60 años, y cualquiera de los siguientes:

    • Nivel de LH y FSH en el rango posmenopáusico según estándares institucionales
    • s/p post ovariectomía quirúrgica bilateral
• Mujeres premenopáusicas/perimenopáusicas en tratamiento con agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (continuará durante el estudio) y nivel de estradiol en el rango posmenopáusico de acuerdo con los estándares institucionales.
• Estado funcional ECOG = 0-2
• Enfermedad medible según RECIST Versión 1.1.
• Capacidad de comprensión y disposición para someterse a una biopsia de tejido para la prueba de HER2 (prueba CELsignia). El paciente ha firmado el Consentimiento informado (ICF) antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con los requisitos del protocolo.
• Al menos 2 semanas después del tratamiento (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia y/o radioterapia) o cirugía mayor y se recuperó de todas las toxicidades agudas antes de la aleatorización. (Los eventos adversos de agentes anticancerígenos anteriores deben ser de grado 1 o inferior; se permite alopecia o neuropatía periférica de grado 2).

• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio en la selección:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥ 75 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfusión permitida)
  • RIN ≤1,5
  • FG o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (cualquiera de los permitidos)
  • En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <2,5 x LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST <5 x LSN.
  • Bilirrubina total ≤1.5.0 x ULN, o bilirrubina directa ≤3 x ULN en pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que hayan recibido neratinib o cualquier terapia anti-HER2 para la enfermedad metastásica no serán elegibles. Serán elegibles los participantes que hayan recibido fulvestrant (o cualquier otra terapia endocrina) anteriormente. Los pacientes con mutaciones activadoras de HER2 conocidas (ya sea genotipificación basada en plasma o tejido) no serán elegibles.
• Participantes con enfermedad metastásica del SNC en aumento/progresiva. Los pacientes con metástasis del SNC asintomática o estable son elegibles, siempre que la metástasis no haya progresado radiológicamente durante al menos dos semanas y el paciente no esté tomando esteroides activamente (más de 20 mg de prednisona o dosis equivalente).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de angina de pecho, pericarditis sintomática, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
  • FEVI conocida <50% (por ECHO o MUGA) y/o miocardiopatía documentada conocida.

  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca, bradicardia significativa/sintomática, síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito o cualquiera de los siguientes:

    • Riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsade's de Pointes.
    • En el cribado, QTcF >470 ECG de cribado.
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles. Estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento de supresión de la médula. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque no se ha establecido la seguridad de los medicamentos del estudio en mujeres embarazadas.

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, u hombres fértiles, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y después de la interrupción del fármaco del estudio (hasta siete meses en mujeres y cuatro meses en hombres, post-estudio). El paciente masculino no debe donar esperma mientras esté en tratamiento y hasta 6 meses después de la última dosis. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
  • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio. Nota: Si bien los anticonceptivos orales están permitidos, deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco.