Fulvestrant + Neratinib Vid Bröstcancer (HER2-Signal)

Inklusionskriterier:

• Vuxen (≥ 18 år).
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad stadium IV (metastaserande) bröstcancer. PI-godkännande behövs för patienter som inte har källdokumentation för histologiskt bekräftad stadium IV (metastaserande) bröstcancer, men i övrigt har känd metastaserad bröstcancer.
• Deltagarna måste ha biopsibeprövad HR+, dvs ER-positiv (ER+) och/eller PR-positiv (PR+), HER2 icke-förstärkt (negativ), invasiv bröstcancer. ER-, PR- och HER2-positivitet skulle bestämmas per institutionell (lokal) testning, med HR+/HER2 icke-förstärkt (negativ) status för denna studie bestämd enligt 2020 ASCO/CAP-riktlinjer, i ett biopsi/kirurgiskt prov analyserat för ER/PR/ HER2. Patienter med "ER eller PR låg positiv" (<10 %) enligt uppdaterade ASCO/CAP 2020-riktlinjer kan övervägas. Bekräftelse av adekvat (15-20 ofärgade objektglas skurna vid 5-10 μm eller 1 block) arkivvävnad (primär eller metastatisk) krävs innan studiestart. Om tillräcklig vävnad inte är tillgänglig krävs PI-godkännande innan studiestart.
• Tidigare behandlad med högst tre tidigare kemoterapiregimer (ingen gräns för tidigare endokrinbaserade regimer (inklusive CDK4/6i och PI3K pathway-hämmare) eller immunterapi). Hos patienter med återfall av sjukdomen under/inom 12 månader efter (neo)adjuvant terapi, skulle (neo)adjuvant terapi räknas som en tidigare regim för detta kriterium. Strålbehandling eller lokal terapi/kirurgi skulle inte räknas som tidigare regim för detta kriterium. Patient som avbröt kemoterapi under/efter endast en cykel och/eller på grund av biverkningar utan sjukdomsprogression skulle inte räkna behandlingen/kuren som tidigare regim för detta kriterium. Behandling med antikroppsläkemedelskonjugat och PARP-hämmare skulle räknas som kemoterapiregim för detta kriterium.
• Hyperaktiv HER2-signalaktivitet baserad på resultat från CELsignia-testet (separat förscreeningstest).

• Postmenopausala kvinnor med lokalt avancerad eller metastaserad BC. Patienter måste vara postmenopausala kvinnor enligt något av följande:

  • Kvinnor > 60 år ELLER

  • Kvinnor ≤ 60 år, och något av följande:

    • LH- och FSH-nivåer i postmenopausalt område enligt institutionella standarder
    • s/p efter bilateral kirurgisk ooforektomi
• Premenopausala/perimenopausala kvinnor på gonadotropinfrisättande hormonagonist (fortsätts under studien) och östradiolnivåer i postmenopausala intervall enligt institutionella standarder.
• ECOG-prestandastatus = 0-2
• Mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1.
• Förmåga att förstå och vilja att genomgå vävnadsbiopsi för HER2-testning (CELsignia-test). Patienten har undertecknat det informerade samtycket (ICF) innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkraven.
• Minst 2 veckor efter behandling (kemoterapi, riktad terapi, immunterapi och/eller strålbehandling) eller större operation och återhämtat sig från alla akuta toxiciteter före randomisering. (biverkningar från tidigare anticancermedel måste vara grad 1 eller lägre; grad 2 alopeci eller perifer neuropati är tillåten).

• Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt definitionen av följande laboratorievärden vid screening:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L
  • Blodplättar ≥ 75 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (transfusion tillåten)
  • INR ≤1,5
  • GFR eller kreatininclearance ≥50 ml/min (antingen tillåtet)
  • I frånvaro av levermetastaser, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) <2,5 x ULN. Om patienten har levermetastaser, ALAT och ASAT <5 x ULN.
  • Totalt bilirubin ≤1,5,0 x ULN, eller direkt bilirubin ≤3 x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som tidigare har fått neratinib eller någon anti-HER2-behandling för metastaserande sjukdom kommer inte att vara berättigade. Deltagare som tidigare har fått fulvestrant (eller annan endokrin behandling) kommer att vara berättigade. Patienter med kända HER2-aktiverande mutationer (antingen plasma- och/eller vävnadsbaserad genotypning) kommer inte att vara berättigade.
• Deltagare med ökande/progressiv CNS-metastaserande sjukdom. Patienter med asymtomatisk eller stabil CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att metastaserna inte har fortskridit radiologiskt under minst två veckor och att patienten inte aktivt tar steroider (mer än 20 mg prednison eller motsvarande dos).
• Okontrollerad interaktuell sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Patienten har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).

• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse inklusive något av följande:

  • Historik av angina pectoris, symptomatisk perikardit, kranskärlsbypasstransplantat (CABG) eller hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart.
  • Känd LVEF <50% (av ECHO eller MUGA) och/eller känd dokumenterad kardiomyopati.

  • Anamnes med hjärtsvikt, signifikant/symptomatisk bradykardi, långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödd lång QT-syndrom eller något av följande:

    • Känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes.
    • Vid screening, QTcF >470 screening EKG.
• HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade. Dessa deltagare löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom säkerheten för studieläkemedel inte har fastställts hos gravida kvinnor.

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, eller fertila män, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under hela studien och efter utsättning av studieläkemedlet (till sju månader hos kvinnor och fyra månader hos män, efterstudie). Manliga patienter ska inte donera spermier under behandling och upp till 6 månader efter sista dosen. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. Enbart i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel.
  • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling. Obs: Även om orala preventivmedel är tillåtna, bör de användas tillsammans med en barriärmetod för preventivmedel på grund av okänd effekt av läkemedel-läkemedelsinteraktion.