Fulvestrant + Neratinib bij borstkanker (HER2-Signal)

Inclusiecriteria:

• Volwassene (≥ 18 jaar).
• Histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV (gemetastaseerde) borstkanker. PI-goedkeuring is nodig voor patiënten die geen brondocumentatie hebben van histologisch bevestigde stadium IV (gemetastaseerde) borstkanker, maar wel gemetastaseerde borstkanker hebben.
• Deelnemers moeten een door biopsie bewezen HR+ hebben, d.w.z. ER-positief (ER+) en/of PR-positief (PR+), HER2 niet-geamplificeerd (negatief), invasieve borstkanker. ER-, PR- en HER2-positiviteit zou worden bepaald door middel van institutionele (lokale) testen, met HR+/HER2 niet-versterkte (negatieve) status voor deze studie bepaald volgens de ASCO/CAP-richtlijnen van 2020, in een biopsie/chirurgisch monster geanalyseerd op ER/PR/ HER2. Patiënten met "ER of PR laag-positief" (<10%) volgens bijgewerkte ASCO/CAP 2020-richtlijnen kunnen worden overwogen. Bevestiging van adequaat (15-20 ongekleurde objectglaasjes gesneden op 5-10 μm of 1 blok) metastatisch) vereist vóór deelname aan de studie. Als er geen geschikt weefsel beschikbaar is, is goedkeuring van PI vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Eerder behandeld met niet meer dan drie eerdere chemotherapieregimes (geen limiet op eerdere op endocriene gebaseerde regimes (inclusief CDK4/6i- en PI3K-pathway-remmers) of immunotherapie). Bij patiënten met een recidief tijdens/binnen 12 maanden na (neo)adjuvante therapie, zou de (neo)adjuvante therapie tellen als één voorafgaand regime voor dit criterium. Bestralingstherapie of lokale therapie/chirurgie tellen niet mee als eerder regime voor dit criterium. Patiënten die de chemotherapie staakten tijdens/na slechts één cyclus en/of vanwege bijwerkingen zonder ziekteprogressie, tellen de behandeling/het regime niet mee als eerder regime voor dit criterium. Antilichaam-geneesmiddelconjugaat en behandeling met PARP-remmer zouden voor dit criterium gelden als chemotherapieregime.
• Hyperactieve HER2-signaleringsactiviteit op basis van resultaten van de CELsignia-test (aparte pre-screeningtest).

• Postmenopauzale vrouwen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde BC. Patiënten moeten postmenopauzale vrouwen zijn, zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Vrouwen > 60 jaar OF

  • Vrouwen ≤ 60 jaar, en een van de volgende:

    • LH- en FSH-niveau in het postmenopauzale bereik volgens institutionele normen
    • s/p post bilaterale chirurgische ovariëctomie
• Premenopauzale/perimenopauzale vrouwen die gonadotropine-releasing hormoon-agonisten gebruiken (wordt voortgezet tijdens de studie) en oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik volgens de standaarden van de instelling.
• ECOG-prestatiestatus = 0-2
• Meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1.
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om weefselbiopsie te ondergaan voor HER2-testen (CELsignia-test). De patiënt heeft de geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten.
• Ten minste 2 weken na behandeling (chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie en/of bestralingstherapie) of grote operatie en hersteld van alle acute toxiciteiten voorafgaand aan randomisatie. (bijwerkingen van eerdere antikankermiddelen moeten graad 1 of lager zijn; graad 2 alopecia of perifere neuropathie is toegestaan).

• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden bij screening:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/L
  • Bloedplaatjes ≥ 75 × 109/L
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusie toegestaan)
  • INR ≤1,5
  • GFR of creatinineklaring ≥50 ml/min (beide toegestaan)
  • Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) <2,5 x ULN. Als de patiënt levermetastasen heeft, ALAT en ASAT <5 x ULN.
  • Totaal bilirubine ≤1,5,0 x ULN, of direct bilirubine ≤3 x ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die eerder neratinib of een anti-HER2-therapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen, komen niet in aanmerking. Deelnemers die eerder fulvestrant (of een andere endocriene therapie) hebben gekregen, komen in aanmerking. Patiënten met bekende HER2-activerende mutaties (plasma- en/of weefselgebaseerde genotypering) komen niet in aanmerking.
• Deelnemers met toenemende/progressieve metastatische ziekte van het CZS. Patiënten met asymptomatische of stabiele CZS-metastase komen in aanmerking, op voorwaarde dat de metastase radiologisch niet voortschrijdt gedurende ten minste twee weken en de patiënt niet actief steroïden gebruikt (meer dan 20 mg prednison of equivalente dosis).
• Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie).

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis van angina pectoris, symptomatische pericarditis, coronaire bypass-transplantaat (CABG) of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
  • Bekende LVEF <50% (volgens ECHO of MUGA) en/of bekende gedocumenteerde cardiomyopathie.

  • Voorgeschiedenis van hartfalen, significante/symptomatische bradycardie, lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom of een van de volgende:

    • Bekend risico om het QT-interval te verlengen of Torsade's de Pointes te induceren.
    • Bij screening, QTcF >470 screening-ECG.
• Hiv-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking. Deze deelnemers lopen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de veiligheid van studiemedicatie bij zwangere vrouwen niet is vastgesteld.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, of vruchtbare mannen, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de studie en na stopzetting van de studiemedicatie (tot zeven maanden bij vrouwen en vier maanden bij mannen, na de studie). Mannelijke patiënten mogen tijdens de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis geen sperma doneren. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
  • In het geval van gebruik van orale anticonceptie, dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. Opmerking: hoewel orale anticonceptiva zijn toegestaan, moeten ze worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie.