Fulvestranto + Neratinibe no Câncer de Mama (HER2-Signal)

Critério de inclusão:

• Adulto (≥ 18 anos de idade).
• Câncer de mama em estágio IV (metastático) confirmado histológica ou citologicamente. A aprovação do PI é necessária para pacientes que não têm documentação de origem de câncer de mama em estágio IV (metastático) confirmado histologicamente, mas que, de outra forma, têm câncer de mama metastático conhecido.
• Os participantes devem ter HR+ comprovado por biópsia, ou seja, ER positivo (ER+) e/ou PR positivo (PR+), HER2 não amplificado (negativo), câncer de mama invasivo. A positividade de ER, PR e HER2 seria determinada por teste institucional (local), com o status de HR+/HER2 não amplificado (negativo) para este estudo determinado de acordo com as diretrizes ASCO/CAP 2020, em uma biópsia/espécime cirúrgico analisado para ER/PR/ HER2. Pacientes com "ER ou PR baixo positivo" (<10%) de acordo com as diretrizes ASCO/CAP 2020 atualizadas podem ser considerados. metastático) necessário antes da entrada no estudo. Se o tecido adequado não estiver disponível, a aprovação PI é necessária antes da entrada no estudo.
• Anteriormente tratado com não mais do que três regimes de quimioterapia anteriores (sem limite de regimes endócrinos anteriores (incluindo CDK4/6i e inibidores da via PI3K) ou imunoterapia). Em pacientes com recorrência da doença durante/dentro de 12 meses de terapia (neo)adjuvante, a terapia (neo)adjuvante contaria como um regime prévio para este critério. A radioterapia ou terapia/cirurgia local não contaria como regime prévio para este critério. Paciente que interrompeu a quimioterapia durante/após apenas um ciclo e/ou devido a efeitos adversos sem progressão da doença não contaria o tratamento/esquema como regime prévio para este critério. O tratamento com anticorpo-droga conjugado e inibidor de PARP contaria como regime de quimioterapia para este critério.
• Atividade de sinalização HER2 hiperativa com base nos resultados do teste CELsignia (teste de pré-triagem separado).

• Mulheres na pós-menopausa com BC localmente avançado ou metastático. Os pacientes devem ser mulheres na pós-menopausa, conforme definido por um dos seguintes:

  • Mulheres > 60 anos OU

  • Mulheres ≤ 60 anos, e qualquer um dos seguintes:

    • Nível de LH e FSH na faixa pós-menopausa de acordo com os padrões institucionais
    • s/p pós ooforectomia cirúrgica bilateral
• Mulheres na pré-menopausa/perimenopausa em uso de agonista do hormônio liberador de gonadotropina (continuar durante o estudo) e nível de estradiol na faixa pós-menopausa de acordo com os padrões institucionais.
• Status de desempenho ECOG = 0-2
• Doença mensurável conforme RECIST versão 1.1.
• Capacidade de compreensão e disposição para fazer biópsia de tecido para teste de HER2 (teste CELsignia). O paciente assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes da realização de qualquer procedimento de triagem e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
• Pelo menos 2 semanas após o tratamento (quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia e/ou radioterapia) ou cirurgia de grande porte e recuperado de todas as toxicidades agudas antes da randomização. (eventos adversos de agentes anticancerígenos anteriores precisam ser de grau 1 ou inferior; alopecia de grau 2 ou neuropatia periférica é permitida).

• O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais na triagem:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥ 75 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfusão permitida)
  • RNI ≤1,5
  • TFG ou depuração de creatinina ≥50 mL/min (qualquer um permitido)
  • Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <2,5 x LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST <5 x LSN.
  • Bilirrubina total ≤1,5,0 x LSN, ou bilirrubina direta ≤3 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.

Critério de exclusão:

• Os participantes que receberam anteriormente neratinibe ou qualquer terapia anti-HER2 para doença metastática não serão elegíveis. Os participantes que receberam fulvestrant anteriormente (ou qualquer outra terapia endócrina) serão elegíveis. Pacientes com mutações ativadoras de HER2 conhecidas (plasma e/ou genotipagem baseada em tecido) não serão elegíveis.
• Participantes com doença metastática crescente/progressiva do SNC. Pacientes com metástase do SNC assintomática ou estável são elegíveis, desde que a metástase não progrida radiologicamente por pelo menos duas semanas e o paciente não esteja tomando ativamente esteróides (mais de 20 mg de prednisona ou dose equivalente).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).

• Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de angina pectoris, pericardite sintomática, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
  • FEVE conhecida <50% (por ECO ou MUGA) e/ou cardiomiopatia documentada conhecida.

  • História de insuficiência cardíaca, bradicardia significativa/sintomática, síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito ou qualquer um dos seguintes:

    • Risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsade de Pointes.
    • Na triagem, QTcF >470 ECG de triagem.
• Participantes HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis. Esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a segurança dos medicamentos do estudo não foi estabelecida em mulheres grávidas.

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, ou homens férteis, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e após a descontinuação do medicamento do estudo (até sete meses em mulheres e quatro meses em homens, pós-estudo). Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o tratamento e até 6 meses após a última dose. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
  • No caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. Nota: Embora os contraceptivos orais sejam permitidos, eles devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa.