Fulvestrant + Neratinib nel cancro al seno (HER2-Signal)

Criterio di inclusione:

• Adulto (≥ 18 anni di età).
• Carcinoma mammario in stadio IV (metastatico) confermato istologicamente o citologicamente. L'approvazione del PI è necessaria per i pazienti che non dispongono della documentazione di origine del carcinoma mammario in stadio IV (metastatico) confermato istologicamente, ma che per il resto hanno un carcinoma mammario metastatico noto.
• I partecipanti devono avere HR+ comprovato dalla biopsia, ovvero ER positivo (ER+) e/o PR positivo (PR+), HER2 non amplificato (negativo), carcinoma mammario invasivo. La positività ER, PR e HER2 verrebbe determinata in base a test istituzionali (locali), con stato HR+/HER2 non amplificato (negativo) per questo studio determinato secondo le linee guida ASCO/CAP 2020, in un campione bioptico/chirurgico analizzato per ER/PR/ LEI2. Possono essere presi in considerazione pazienti con "ER o PR basso positivo" (<10%) secondo le linee guida ASCO/CAP 2020 aggiornate. Conferma di tessuto d'archivio adeguato (15-20 vetrini non colorati tagliati a 5-10 μm o 1 blocco) metastatico) richiesto prima dell'ingresso nello studio. Se non è disponibile tessuto adeguato, è richiesta l'approvazione del PI prima dell'ingresso nello studio.
• Precedentemente trattato con non più di tre precedenti regimi chemioterapici (nessun limite ai precedenti regimi a base endocrina (inclusi inibitori della via CDK4/6i e PI3K) o immunoterapia). Nei pazienti con recidiva della malattia durante/entro 12 mesi dalla terapia (neo)adiuvante, la terapia (neo)adiuvante conterebbe come un regime precedente per questo criterio. La radioterapia o la terapia/chirurgia locale non contano come regime precedente per questo criterio. I pazienti che hanno interrotto la chemioterapia durante/dopo un solo ciclo e/o a causa di effetti avversi senza progressione della malattia non conterebbero il trattamento/regime come regime precedente per questo criterio. Il trattamento con coniugato farmaco anticorpale e inibitore di PARP conterebbe come regime chemioterapico per questo criterio.
• Attività di segnalazione HER2 iperattiva basata sui risultati del test CELsignia (test di pre-screening separato).

• Donne in postmenopausa con BC localmente avanzato o metastatico. Le pazienti devono essere donne in postmenopausa come definito da uno dei seguenti:

  • Donne > 60 anni OPPURE

  • Donne ≤ 60 anni e uno dei seguenti:

    • Livello di LH e FSH nel range postmenopausale secondo gli standard istituzionali
    • ooforectomia chirurgica bilaterale post-s/p
• Donne in premenopausa/perimenopausa con agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (da continuare durante lo studio) e livello di estradiolo nell'intervallo postmenopausale secondo gli standard istituzionali.
• Performance status ECOG = 0-2
• Malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
• Capacità di comprensione e disponibilità a sottoporsi a biopsia tissutale per il test HER2 (test CELsignia). Il paziente ha firmato il consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
• Almeno 2 settimane dopo il trattamento (chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia e/o radioterapia) o chirurgia maggiore e recupero da tutte le tossicità acute prima della randomizzazione. (gli eventi avversi da precedenti agenti antitumorali devono essere di grado 1 o inferiore; è consentita l'alopecia di grado 2 o la neuropatia periferica).

• Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio allo screening:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L
  • Piastrine ≥ 75 × 109/L
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (trasfusione consentita)
  • EUR ≤1,5
  • VFG o clearance della creatinina ≥50 mL/min (entrambi consentiti)
  • In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <2,5 x ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST <5 x ULN.
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN o bilirubina diretta ≤ 3 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che hanno ricevuto in precedenza neratinib o qualsiasi terapia anti-HER2 per la malattia metastatica non saranno idonei. Saranno ammissibili i partecipanti che hanno ricevuto in precedenza fulvestrant (o qualsiasi altra terapia endocrina). I pazienti con mutazioni attivanti note di HER2 (genotipizzazione plasmatica e/o tissutale) non saranno idonei.
• Partecipanti con malattia metastatica del SNC in aumento/progressiva. Sono ammissibili i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale asintomatiche o stabili, a condizione che le metastasi radiologicamente non progrediscano da almeno due settimane e che il paziente non stia assumendo attivamente steroidi (più di 20 mg di prednisone o dose equivalente).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).

• Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • - Storia di angina pectoris, pericardite sintomatica, bypass coronarico (CABG) o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
  • LVEF nota <50% (da ECHO o MUGA) e/o cardiomiopatia documentata nota.

  • Anamnesi di insufficienza cardiaca, bradicardia significativa/sintomatica, sindrome del QT lungo, anamnesi familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome congenita del QT lungo o una qualsiasi delle seguenti condizioni:

    • Rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre Torsade's de Pointes.
    • Allo screening, QTcF >470 ECG di screening.
• I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei. Questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la sicurezza dei farmaci in studio non è stata stabilita nelle donne in gravidanza.

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, o uomini fertili, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e dopo l'interruzione del farmaco in studio (fino a sette mesi nelle donne e quattro mesi nei maschi, post studio). I pazienti di sesso maschile non devono donare lo sperma durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose. Le donne sono considerate in postmenopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio. Nota: sebbene i contraccettivi orali siano consentiti, devono essere utilizzati in combinazione con un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco.