Fulvestrant + Neratinib ved brystkreft (HER2-Signal)

Inklusjonskriterier:

• Voksen (≥ 18 år).
• Histologisk eller cytologisk bekreftet stadium IV (metastatisk) brystkreft. PI-godkjenning er nødvendig for pasienter som ikke har kildedokumentasjon på histologisk bekreftet stadium IV (metastatisk) brystkreft, men ellers har kjent metastatisk brystkreft.
• Deltakerne må ha biopsibevist HR+, dvs. ER-positiv (ER+) og/eller PR-positiv (PR+), HER2 ikke-amplifisert (negativ), invasiv brystkreft. ER-, PR- og HER2-positivitet vil bli bestemt per institusjonell (lokal) testing, med HR+/HER2 ikke-amplifisert (negativ) status for denne studien bestemt i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer for 2020, i en biopsi/kirurgisk prøve analysert for ER/PR/ HER2. Pasienter med "ER eller PR lav positiv" (<10 %) i henhold til oppdaterte ASCO/CAP 2020-retningslinjer kan vurderes. Bekreftelse av tilstrekkelig (15-20 ufargede lysbilder kuttet ved 5-10 μm eller 1 blokk) arkivvev (primært eller metastatisk) kreves før studiestart. Hvis tilstrekkelig vev ikke er tilgjengelig, kreves PI-godkjenning før studiestart.
• Tidligere behandlet med ikke mer enn tre tidligere kjemoterapiregimer (ingen grense for tidligere endokrinbaserte regimer (inkludert CDK4/6i og PI3K pathway-hemmere) eller immunterapi). Hos pasienter med tilbakefall av sykdom under/innen 12 måneder etter (neo)adjuvant terapi, vil (neo)adjuvant terapi telle som ett tidligere regime for dette kriteriet. Strålebehandling eller lokal terapi/kirurgi vil ikke telle som tidligere kur for dette kriteriet. Pasienter som avbrøt kjemoterapi under/etter bare én syklus og/eller på grunn av bivirkninger uten sykdomsprogresjon, vil ikke regne behandlingen/regimet som tidligere regime for dette kriteriet. Antistoff medikamentkonjugat og PARP-hemmerbehandling vil telle som kjemoterapiregime for dette kriteriet.
• Hyperaktiv HER2-signalaktivitet basert på resultater fra CELsignia-testen (separat forhåndsscreeningstest).

• Postmenopausale kvinner med lokalt avansert eller metastatisk BC. Pasienter må være postmenopausale kvinner som definert av ett av følgende:

  • Kvinner > 60 år ELLER

  • Kvinner ≤ 60 år, og ett av følgende:

    • LH- og FSH-nivå i postmenopausalt område i henhold til institusjonelle standarder
    • s/p post bilateral kirurgisk ooforektomi
• Premenopausale/perimenopausale kvinner på gonadotropinfrigjørende hormonagonist (fortsettes under studien) og østradiolnivå i postmenopausalt område i henhold til institusjonelle standarder.
• ECOG-ytelsesstatus = 0-2
• Målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1.
• Evne til å forstå og vilje til å gjennomgå vevsbiopsi for HER2-testing (CELsignia-test). Pasienten har signert det informerte samtykket (ICF) før eventuelle screeningprosedyrer blir utført og er i stand til å overholde protokollkravene.
• Minst 2 uker etter behandling (kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi og/eller strålebehandling) eller større kirurgi og ble frisk fra alle akutte toksisiteter før randomisering. (bivirkninger fra tidligere anti-kreftmidler må være grad 1 eller lavere; grad 2 alopecia eller perifer nevropati er tillatt).

• Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier ved screening:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L
  • Blodplater ≥ 75 × 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (transfusjon tillatt)
  • INR ≤1,5
  • GFR eller kreatininclearance ≥50 ml/min (enten tillatt)
  • I fravær av levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 x ULN. Hvis pasienten har levermetastaser, ALAT og ASAT <5 x ULN.
  • Totalt bilirubin ≤1,5,0 x ULN, eller direkte bilirubin ≤3 x ULN hos pasienter med godt dokumentert Gilberts syndrom.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som tidligere har mottatt neratinib eller annen anti-HER2-behandling for metastatisk sykdom vil ikke være kvalifisert. Deltakere som tidligere har mottatt fulvestrant (eller annen endokrin behandling) vil være kvalifisert. Pasienter med kjente HER2-aktiverende mutasjoner (enten plasma- og/eller vevsbasert genotyping) vil ikke være kvalifisert.
• Deltakere med økende/progressiv CNS-metastatisk sykdom. Pasienter med asymptomatisk eller stabil CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at metastaser radiologisk ikke progredierer i minst to uker, og pasienten ikke aktivt tar steroider (mer enn 20 mg prednison eller tilsvarende dose).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav. Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).

• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med angina pectoris, symptomatisk perikarditt, koronar bypassgraft (CABG) eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart.
  • Kjent LVEF <50 % (ved ECHO eller MUGA) og/eller kjent dokumentert kardiomyopati.

  • Anamnese med hjertesvikt, signifikant/symptomatisk bradykardi, lang QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller noe av det følgende:

    • Kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes.
    • Ved screening, QTcF >470 screening EKG.
• HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert. Disse deltakerne har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi sikkerheten til studiemedisiner ikke er etablert hos gravide kvinner.

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, eller fertile menn, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og etter seponering av studiemedikamenter (inntil syv måneder hos kvinner og fire måneder hos menn, etterstudie). Mannlige pasienter bør ikke donere sæd under behandling og inntil 6 måneder etter siste dose. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
  • Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling. Merk: Selv om orale prevensjonsmidler er tillatt, bør de brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon.