氟维司群 + 来那替尼治疗乳腺癌 (HER2-Signal)

纳入标准：

• 成人（≥18岁）。
• 经组织学或细胞学证实的 IV 期（转移性）乳腺癌。 对于没有组织学证实的 IV 期（转移性）乳腺癌来源文件，但已知患有转移性乳腺癌的患者，需要 PI 批准。
• 参与者必须具有活检证明的 HR+，即 ER 阳性 (ER+) 和/或 PR 阳性 (PR+)、HER2 非扩增（阴性）、浸润性乳腺癌。 ER、PR 和 HER2 阳性将根据机构（当地）检测确定，本试验的 HR+/HER2 非扩增（阴性）状态根据 2020 年 ASCO/CAP 指南确定，在活检/手术标本中分析 ER/PR/ HER2。 根据更新的 ASCO/CAP 2020 指南，可以考虑“ER 或 PR 低阳性”（<10%）的患者。确认足够的（15-20 张未染色的切片，切成 5-10 μm 或 1 个块）档案组织（主要或转移）在进入研究之前需要。 如果没有足够的组织，则在进入研究之前需要获得 PI 批准。
• 既往接受过不超过三种化疗方案（对既往内分泌方案（包括 CDK4/6i 和 PI3K 通路抑制剂）或免疫疗法没有限制）。 对于在（新）辅助治疗期间/12 个月内疾病复发的患者，（新）辅助治疗将被视为符合此标准的一种先前治疗方案。 放射治疗或局部治疗/手术不能算作此标准的先前治疗方案。 仅在一个周期期间/之后和/或由于不良反应而没有疾病进展而停止化疗的患者不会将治疗/方案算作该标准的先前方案。 抗体药物偶联物和 PARP 抑制剂治疗将算作此标准的化疗方案。
• 基于 CELsignia 测试（单独的预筛选测试）结果的 HER2 信号传导活动过度活跃。

• 患有局部晚期或转移性 BC 的绝经后妇女。 患者必须是符合以下条件之一的绝经后女性：

  • 女性 > 60 岁或

  • 女性 ≤ 60 岁，且符合下列任何一项：

    • 根据机构标准，LH 和 FSH 水平处于绝经后范围内
    • 双侧卵巢切除术后 s/p
• 根据机构标准，绝经前/围绝经期妇女服用促性腺激素释放激素激动剂（在研究期间继续）和绝经后范围内的雌二醇水平。
• ECOG 表现状态 = 0-2
• 根据 RECIST 1.1 版可测量的疾病。
• 能够理解并愿意接受组织活检以进行 HER2 测试（CELsignia 测试）。 在执行任何筛查程序之前，患者已签署知情同意书 (ICF)，并且能够遵守方案要求。
• 治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗和/或放射治疗）或大手术后至少 2 周，并且在随机分组前从所有急性毒性中恢复。 （先前抗癌药物的不良事件必须为 1 级或更低；允许 2 级脱发或周围神经病变）。

• 根据筛选时的以下实验室值定义，患者具有足够的骨髓和器官功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L
  • 血小板≥75×109/L
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（允许输血）
  • 印度卢比≤1.5
  • GFR 或肌酐清除率 ≥50 mL/min（允许）
  • 在没有肝转移的情况下，丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) <2.5 x ULN。 如果患者有肝转移，ALT 和 AST <5 x ULN。
  • 吉尔伯特综合征患者的总胆红素≤1.5.0 x ULN，或直接胆红素≤3 x ULN。

排除标准：

• 之前接受过neratinib或任何针对转移性疾病的抗HER2治疗的参与者将不符合资格。 之前接受过氟维司群（或任何其他内分泌治疗）的参与者将符合资格。 已知存在 HER2 激活突变（血浆和/或基于组织的基因分型）的患者不符合资格。
• 患有增加/进行性中枢神经系统转移性疾病的参与者。 无症状或稳定中枢神经系统转移的患者符合资格，前提是放射学上转移至少两周无进展，并且患者未积极服用类固醇（超过 20 毫克泼尼松或同等剂量）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。 患者患有胃肠道（GI）功能受损或胃肠道疾病，可能会显着改变研究药物的吸收（例如溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。

• 临床上显着的、不受控制的心脏病和/或心脏复极异常，包括以下任何一种情况：

  • 进入研究前 6 个月内有心绞痛、症状性心包炎、冠状动脉搭桥术 (CABG) 或心肌梗塞病史。
  • 已知 LVEF <50%（通过 ECHO 或 MUGA）和/或已知记录的心肌病。

  • 心力衰竭病史、显着/症状性心动过缓、长 QT 综合征、特发性猝死或先天性长 QT 综合征家族史或以下任何情况：

    • 已知存在延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的风险。
    • 筛查时，QTcF >470 筛查心电图。
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒阳性参与者不符合资格。 当接受骨髓抑制治疗时，这些参与者发生致命感染的风险增加。 当有需要时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为研究药物在孕妇中的安全性尚未确定。

• 有生育潜力的女性，定义为所有生理上有能力怀孕的女性，或有生育能力的男性，除非她们在整个研究过程中和研究药物停药后（直到女性七个月和男性四个月）使用高效的避孕方法，后研究）。 男性患者在治疗期间以及最后一次用药后 6 个月内不应捐献精子。 如果女性已经经历了 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如，月经不调），则被认为是绝经后且没有生育能力。 年龄适当、有血管舒缩症状史）或至少六周前接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当女性的生殖状况通过后续激素水平评估得到证实时，才被认为不具有生育潜力。 高效的避孕方法包括：

  • 当这符合患者偏好和惯常的生活方式时，完全禁欲。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状测温法、排卵后法）和停药不是可接受的避孕方法。
  • 在接受研究治疗前至少六周进行过女性绝育（接受过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当女性的生殖状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效的其他形式的激素避孕（失败率 <1%），例如激素阴道环或透皮激素避孕。
  • 如果使用口服避孕药，女性在接受研究治疗之前应稳定服用同一药物至少 3 个月。 注意：虽然允许使用口服避孕药，但由于药物相互作用的影响未知，因此应与屏障避孕方法结合使用。