Fulvestrant + nératinib dans le cancer du sein (HER2-Signal)

Critère d'intégration:

• Adulte (≥ 18 ans).
• Cancer du sein de stade IV (métastatique) confirmé histologiquement ou cytologiquement. L'approbation de PI est nécessaire pour les patientes qui n'ont pas de documentation source de cancer du sein de stade IV (métastatique) confirmé histologiquement, mais qui ont par ailleurs un cancer du sein métastatique connu.
• Les participants doivent avoir un HR+ prouvé par biopsie, c'est-à-dire ER positif (ER+) et/ou PR positif (PR+), HER2 non amplifié (négatif), cancer du sein invasif. La positivité ER, PR et HER2 serait déterminée par test institutionnel (local), avec le statut HR+/HER2 non amplifié (négatif) pour cet essai déterminé conformément aux directives ASCO/CAP 2020, dans une biopsie/échantillon chirurgical analysé pour ER/PR/ HER2. Les patients avec "ER ou PR faiblement positif" (< 10 %) selon les directives mises à jour de l'ASCO/CAP 2020 peuvent être pris en considération. métastatique) requis avant l'entrée à l'étude. Si le tissu adéquat n'est pas disponible, l'approbation du PI est requise avant l'entrée à l'étude.
• Précédemment traité avec pas plus de trois schémas de chimiothérapie antérieurs (aucune limite sur les schémas thérapeutiques antérieurs à base d'hormones (y compris les inhibiteurs de la voie CDK4/6i et PI3K) ou immunothérapie). Chez les patients présentant une récidive de la maladie pendant/dans les 12 mois suivant le traitement (néo)adjuvant, le traitement (néo)adjuvant compterait comme un traitement antérieur pour ce critère. La radiothérapie ou la thérapie/chirurgie locale ne compterait pas comme un traitement antérieur pour ce critère. Le patient qui a arrêté la chimiothérapie pendant/après un seul cycle et/ou en raison d'effets indésirables sans progression de la maladie ne compterait pas le traitement/régime comme régime antérieur pour ce critère. Le traitement par conjugué anticorps-médicament et inhibiteur de PARP compterait comme schéma de chimiothérapie pour ce critère.
• Activité de signalisation HER2 hyperactive basée sur les résultats du test CELsignia (test de présélection séparé).

• Femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique. Les patientes doivent être des femmes ménopausées telles que définies par l'un des éléments suivants :

  • Femmes > 60 ans OU

  • Femmes ≤ 60 ans, et l'un des éléments suivants :

    • Niveau de LH et FSH dans la gamme post-ménopausique selon les normes institutionnelles
    • s/p post ovariectomie chirurgicale bilatérale
• Femmes préménopausées / périménopausées sous agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (à poursuivre pendant l'étude) et niveau d'estradiol dans la plage postménopausique selon les normes institutionnelles.
• Statut de performance ECOG = 0-2
• Maladie mesurable selon RECIST version 1.1.
• Capacité à comprendre et volonté de subir une biopsie tissulaire pour le test HER2 (test CELsignia). Le patient a signé le consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole.
• Au moins 2 semaines après le traitement (chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie et/ou radiothérapie) ou une intervention chirurgicale majeure et récupéré de toutes les toxicités aiguës avant la randomisation. (les effets indésirables d'agents anticancéreux antérieurs doivent être de grade 1 ou inférieur ; une alopécie ou une neuropathie périphérique de grade 2 est autorisée).

• Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquettes ≥ 75 × 109/L
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusion autorisée)
  • RNI ≤1,5
  • GFR ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (soit autorisé)
  • En l'absence de métastases hépatiques, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x LSN. Si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST <5 x LSN.
  • Bilirubine totale ≤ 1,5,0 x LSN, ou bilirubine directe ≤ 3 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui ont déjà reçu du nératinib ou un traitement anti-HER2 pour une maladie métastatique ne seront pas éligibles. Les participants qui ont déjà reçu du fulvestrant (ou toute autre thérapie endocrinienne) seront éligibles. Les patientes présentant des mutations activatrices connues de HER2 (génotypage plasmatique et/ou tissulaire) ne seront pas éligibles.
• Participants atteints d'une maladie métastatique croissante/progressive du SNC. Les patients présentant des métastases asymptomatiques ou stables du SNC sont éligibles, à condition que les métastases radiologiquement ne progressent pas pendant au moins deux semaines et que le patient ne prenne pas activement de stéroïdes (plus de 20 mg de prednisone ou une dose équivalente).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).

• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique, de pontage aortocoronarien (CABG) ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
  • FEVG connue < 50 % (par ECHO ou MUGA) et/ou cardiomyopathie documentée connue.

  • Antécédents d'insuffisance cardiaque, de bradycardie significative/symptomatique, de syndrome du QT long, d'antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital ou de l'un des éléments suivants :

    • Risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de Torsades de Pointes.
    • Au dépistage, QTcF > 470 ECG de dépistage.
• Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles. Ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car la sécurité des médicaments à l'étude n'est pas établie chez les femmes enceintes.

• Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, ou les hommes fertiles, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et après l'arrêt du médicament à l'étude (jusqu'à sept mois chez les femmes et quatre mois chez les hommes, post-études). Le patient masculin ne doit pas donner de sperme pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la dernière dose. Les femmes sont considérées comme ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
  • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude. Remarque : bien que les contraceptifs oraux soient autorisés, ils doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse.