Fulvestrant + neratinib u rakoviny prsu (HER2-Signal)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělý (≥ 18 let).
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IV (metastatický) karcinom prsu. Schválení PI je nutné u pacientek, které nemají zdrojovou dokumentaci histologicky potvrzeného IV (metastatického) karcinomu prsu ve stadiu IV, ale jinak mají známý metastatický karcinom prsu.
• Účastníci musí mít biopsii prokázanou HR+, tj. ER pozitivní (ER+) a/nebo PR pozitivní (PR+), HER2 neamplifikovanou (negativní), invazivní rakovinu prsu. Pozitivita ER, PR a HER2 by byla stanovena na základě institucionálního (lokálního) testování, s neamplifikovaným (negativním) stavem HR+/HER2 pro tuto studii stanoveným podle pokynů ASCO/CAP pro rok 2020, v bioptickém/chirurgickém vzorku analyzovaném na ER/PR/ HER2. Mohou být zváženi pacienti s „ER nebo PR nízko pozitivní“ (<10 %) podle aktualizovaných směrnic ASCO/CAP 2020. Potvrzení adekvátní (15-20 neobarvených sklíček nařezaných na 5-10 μm nebo 1 blok) archivní tkáně (primární nebo metastatický) požadovaný před vstupem do studie. Pokud není k dispozici odpovídající tkáň, je před vstupem do studie vyžadováno schválení PI.
• Dříve léčeni ne více než třemi předchozími chemoterapeutickými režimy (bez omezení na předchozí endokrinní režimy (včetně inhibitorů dráhy CDK4/6i a PI3K) nebo imunoterapii). U pacientů s recidivou onemocnění během/do 12 měsíců po (neo)adjuvantní terapii by se (neo)adjuvantní terapie počítala jako jeden předchozí režim pro toto kritérium. Radiační terapie nebo lokální terapie/chirurgie by se pro toto kritérium nepočítaly jako předchozí režim. Pacient, který přerušil chemoterapii během/po jediném cyklu a/nebo kvůli nežádoucím účinkům bez progrese onemocnění, by léčbu/režim nezapočítával jako předchozí režim pro toto kritérium. Konjugát protilátka-léčivo a léčba inhibitorem PARP by se pro toto kritérium považovaly za režim chemoterapie.
• Hyperaktivní signalizační aktivita HER2 na základě výsledků testu CELsignia (samostatný pre-screeningový test).

• Postmenopauzální ženy s lokálně pokročilým nebo metastatickým BC. Pacientky musí být postmenopauzální ženy, jak je definováno jedním z následujících:

  • Ženy > 60 let NEBO

  • Ženy ≤ 60 let a některý z následujících:

    • Hladina LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí dle ústavních standardů
    • s/p po bilaterální chirurgické ooforektomii
• Premenopauzální/perimenopauzální ženy s agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (pokračování během studie) a hladinou estradiolu v postmenopauzálním rozmezí podle institucionálních standardů.
• Stav výkonu ECOG = 0-2
• Měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1.
• Schopnost porozumět a ochota podstoupit biopsii tkáně pro testování HER2 (test CELsignia). Pacient podepsal informovaný souhlas (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu.
• Alespoň 2 týdny po léčbě (chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie a/nebo radiační terapie) nebo po velkém chirurgickém zákroku a zotavení ze všech akutních toxicit před randomizací. (nežádoucí účinky předchozích protirakovinných látek musí být stupně 1 nebo nižšího; alopecie stupně 2 nebo periferní neuropatie jsou povoleny).

• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami při screeningu:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l
  • Krevní destičky ≥ 75 × 109/l
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (transfuze povolena)
  • INR ≤1,5
  • GFR nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min (povolené)
  • Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST <5 x ULN.
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 3 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří již dříve dostávali neratinib nebo jakoukoli anti-HER2 terapii pro metastatické onemocnění, nebudou způsobilí. Účastníci, kteří již dříve dostali fulvestrant (nebo jakoukoli jinou endokrinní terapii), budou způsobilí. Pacienti se známými mutacemi aktivujícími HER2 (buď plazmatické a/nebo tkáňové genotypování) nebudou způsobilí.
• Účastníci s rostoucím/progresivním metastatickým onemocněním CNS. Pacienti s asymptomatickými nebo stabilními metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud metastázy radiologicky neprogredují po dobu alespoň dvou týdnů a pacient aktivně neužívá steroidy (více než 20 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).

• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace včetně kteréhokoli z následujících:

  • Anamnéza anginy pectoris, symptomatická perikarditida, bypass koronární artérie (CABG) nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie.
  • Známá LVEF < 50 % (podle ECHO nebo MUGA) a/nebo známá zdokumentovaná kardiomyopatie.

  • Srdeční selhání v anamnéze, významná/symptomatická bradykardie, syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo kterýkoli z následujících stavů:

    • Známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsade's de Pointes.
    • Při screeningu QTcF >470 screeningové EKG.
• HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové terapii nejsou způsobilí. Tito účastníci jsou vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože bezpečnost studovaných léků nebyla u těhotných žen stanovena.

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, nebo fertilní muži, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po vysazení studovaného léku (do sedmi měsíců u žen a čtyř měsíců u mužů, po studiu). Mužský pacient by neměl darovat sperma během léčby a až 6 měsíců po poslední dávce. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
  • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie. Poznámka: Přestože jsou perorální antikoncepce povoleny, měly by být používány ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce.