Koe, jossa tutkitaan yhden tai kahden lisäannoksen yhteisvaikutusta tai yhden BNT162b2s01-annoksen turvallisuutta ja vaikutuksia BNT162-01- tai BNT162-04-koehenkilöillä
Vaihe II, avoin, kiertokoe yhden tai kahden tehosteannoksen BNT162b2s01 turvallisuuden ja immunogeenisyyden arvioimiseksi BNT162-01-tutkimuksen kohteilla tai kahden tehostavan annoksen yhteisvaikutusta BNT162-04-tutkimuksessa.
Koe yhden tai kahden tehosteannoksen Comirnatya tai yhden annoksen BNT162b2s01 (huolenaiheuttaja (VOC) B.1.351-kanta) turvallisuutta ja immunogeenisyyttä BNT162-01-tutkimuksen osallistujille tai kahden Comirnaty-tehosteannoksen BNT162-04-tutkimuksessa osallistujia.
BNT162-01-tutkimuksen osallistujat, jotka saivat kaksi 30 μg:n Comirnaty-injektiota, satunnaistetaan 2:1 yhteen tehosteinjektioon (BNT162b2s01: Comirnaty). Joko BNT162-01- tai BNT162-04-tutkimuksen osallistujille, jotka eivät ole saaneet kahta täydellistä 30 μg:n Comirnaty-rokotusta, tarjotaan ehdollisen myyntiluvan mukaisesti kaksi 30 μg:n Comirnaty-injektiota. Kaikkien potentiaalisten vapaaehtoisten tulee ilmoittautua tähän tutkimukseen alle 18 kuukauden kuluessa heidän viimeisestä BNT162-ehdokasrokotteen injektiosta BNT162-01- tai BNT162-04-emokokeissa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Berlin, Saksa, 13353
- CRS Clinical Research Services Berlin GMBH
-
Frankfurt, Saksa, 60590
- University Hospital Frankfurt, Infectiology
-
Heidelberg, Saksa, 69117
- University Hospital Heidelberg, Clinical Pharmacology
-
Mannheim, Saksa, 68167
- CRS Clinical Research Services Mannheim GmbH
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ovat antaneet tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamalla tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF) ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden aloittamista.
- Haluaa ja pystyä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä, elämäntaparajoituksia (mukaan lukien Saksan ja liittovaltion hallitusten vaatimat, esimerkiksi noudattamaan hyviä käytäntöjä COVID 19 -viruksen leviämisen vähentämiseksi) ja muita kokeen vaatimuksia.
- Ollut BNT162-rokoteehdokkaita BNT162-01- tai BNT162-04-kokeissa.
- Pysyä yleisesti terveenä (eli ei ole heikentynyt merkittävästi emotutkimukseen osallistumisen jälkeen, hänen ei odoteta kuolevan seuraavien 26 viikon aikana ja hän pystyy tuottamaan verta tutkimuksen mukaan ilman odotettavissa olevia haitallisia lääketieteellisiä seurauksia) tutkijan arvio sairaushistorian ja fyysisen tutkimuksen perusteella. Kliinisissä laboratoriotesteissä arvioidaan osallistujien "uusi lähtötaso", ellei kelpoisuus sitä edellytä. Huomautus: Varovaisuutta tulee noudattaa erityisesti potilailla, joilla on aiemmin ollut sydän- ja verisuonitauti, esim. sydänlihastulehdus, sydänpussitulehdus, sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia tai kliinisesti merkittävä rytmihäiriö.
- Sitoudu olemaan ilmoittautumatta toiseen IMP-kokeeseen, joka alkaa käynnin 0 jälkeen ja jatkuvasti käyntiin 5 (päivä 50).
- Alle 18 kuukautta on kulunut heidän viimeisestä IMP-injektiosta vanhempaintutkimuksessa.
- Jos he saivat 30 µg Comirnatya kahdesti BNT162-01-tutkimuksessa, käynti 1 tässä kokeessa on ≥24 viikkoa heidän viimeisestä IMP-injektiosta, ellei kohde ole kohortin 13 siirtopotilas BNT162-01-tutkimuksessa.
- Jos he saivat jotain muuta BNT162-rokoteehdokasta kuin Comirnatya BNT162-01- tai BNT162-04-tutkimuksessa tai jos he ovat kohortin 13 siirtopotilaita, käynti 1 tässä kokeessa on ≥12 viikkoa viimeisen IMP-injektion jälkeen.
- Sinulla ei ole diagnosoitu SARS-CoV-2-infektiota päivää 1 edeltäneiden 12 viikon aikana (perustaso). Osallistujat, jotka läpäisevät tämän kriteerin, voidaan tarkistaa uudelleen.
Poissulkemiskriteerit:
- olet saanut minkä tahansa SARS-CoV-2-rokotteen BNT162-01- tai BNT162-04-kokeiden ulkopuolella.
- Sinulla on tunnettu allergia, yliherkkyys tai intoleranssi suunnitellulle lääkevalmisteelle, mukaan lukien mahdollisille IMP-valmisteen apuaineille.
- Sinulla on kuumeinen sairaus (ruumiinlämpö ≥38,0 °C) tai muu akuutti sairaus 48 tunnin sisällä ennen päivää 1/IMP-injektiota tässä tutkimuksessa. Osallistujat, jotka läpäisevät tämän kriteerin, voidaan tarkistaa uudelleen.
- olet saanut elävän tai elävän heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen päivää 1/IMP-injektiota tai minkä tahansa muun rokotuksen 14 päivän sisällä ennen päivää 1/IMP-injektiota. Osallistujat, jotka läpäisevät tämän kriteerin, voidaan tarkistaa uudelleen.
- Pyydä meneillään olevaa AE-arviointia liittyen mihin tahansa BNT162-01- tai BNT162-04-koerokotteeseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ryhmä A, BNT162b2s01 30 μg (1 annos)
BNT162-01-tutkimuksen osallistujat (pois lukien siirteen osanottajat kohortista 13), jotka saivat kaksi 30 μg BNT162b2:n (Comirnaty) injektiota vanhempaintutkimuksessa, saivat yhden BNT162b2s01:n tehosteinjektion päivänä 1. Päivän 1 (lähtötaso tässä kokeessa) on täytynyt tapahtua ≥24 viikkoa viimeisen BNT162b2 (Comirnaty) -injektion jälkeen BNT162-01-emokokeessa.
|
lihaksensisäinen (IM) injektio
|
|
Kokeellinen: Ryhmä A, BNT162b2 30 μg (1 annos)
Kokeen osallistujat ryhmästä BNT162-01 (pois lukien siirteen osallistujat kohortista 13), jotka saivat kaksi 30 μg BNT162b2 (Comirnaty) injektiota vanhempaintutkimuksessa, saivat yhden tehosteinjektion BNT162b2:ta (Comirnaty) päivänä 1. Päivä 1 (lähtötaso tässä kokeessa) on täytynyt tapahtua ≥ 24 viikkoa viimeisen BNT162b2 (Comirnaty) -injektion jälkeen BNT162-01-emotutkimuksessa.
|
IM-injektio
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Ryhmä B, BNT162b2 30 μg (2 annosta)
Kokeen osallistujille joko tutkimuksessa BNT162-01 (pois lukien siirtopotilaat kohortista 13) tai BNT162-04, jotka eivät saaneet täysiä kahta 30 µg:n BNT162b2:n (Comirnaty) rokotusta vastaavassa vanhempaintutkimuksessa, tarjottiin kaksi 30 µg BNT162b2:n injektiota. Comirnaty) ehdollisen myyntiluvan mukaisesti päivänä 1 ja päivänä 21.
Päivän 1 (perustilanne tässä kokeessa) on täytynyt tapahtua ≥12 viikkoa viimeisen BNT162-ehdokasrokotteen saamisen jälkeen vastaavassa BNT162-01- tai BNT162-04-emokokeessa.
|
IM-injektio
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Ryhmän B elinsiirtopotilaat, BNT162b2 30 μg (2 annosta)
Elinsiirtotutkimuksen osallistujat tutkimuksen BNT162-01 kohortista 13 saivat yhden 30 µg BNT162b2:n (Comirnaty) injektion päivänä 1, jota seurasi 3-7 kuukautta myöhemmin toinen BNT162b2-injektio (Comirnaty).
Päivän 1 (perustilanne tässä kokeessa) on täytynyt tapahtua ≥12 viikkoa viimeisen BNT162-ehdokasrokotteen saamisen jälkeen BNT162-01-emokokeessa.
|
IM-injektio
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä ja prosenttiosuus kussakin hoitoryhmässä, jossa on vähintään yksi vakava haittatapahtuma (SAE) tai erityistä kiinnostavaa haittatapahtumaa (AESI)
Aikaikkuna: Jopa 26 viikkoa ensimmäisen IMP-injektion jälkeen
|
Hoitoon liittyvien SAE:iden ja AESI:iden (TESAE, TEAESI) tiedot viittaavat väliin "Annosta 1 - 28 päivää annoksen 1 jälkeen". Muiden SAE- ja AESI-tautien osalta tiedot viittaavat aikaväliin "Annos 1 - 26 viikkoa annoksen 1 jälkeen". TESAE/TEAESI määritellään mikä tahansa SAE/AESI, joka alkaa ensimmäisen IMP-annoksen jälkeen tai pahenee ensimmäisen IMP-annoksen jälkeen (jos SAE/AESI oli läsnä ennen ensimmäistä IMP-annosta). SAE/AESI:t, joiden alkamispäivä on yli 28 päivää viimeisen IMP:n annon jälkeen, katsotaan TESAE/TEAESI:ksi vain, jos tutkija arvioi niiden liittyvän IMP:hen. Ryhmän B immunologian alajoukon osallistujat sisältyvät myös vastaaviin ryhmän B haaroihin, ja siksi ne lasketaan useampaan kuin yhteen haaraan/ryhmään. Kaiken kaikkiaan 137 osallistujaa otettiin mukaan tähän tutkimukseen (mukaan lukien ryhmän B immunologian alaryhmän osallistujat). |
Jopa 26 viikkoa ensimmäisen IMP-injektion jälkeen
|
|
Niiden osallistujien määrä ja prosenttiosuus, joilla on pyydetty paikallisia reaktioita pistoskohdassa kirjattuina enintään 7 päivää kunkin IMP-injektion jälkeen ryhmän A ja tietyn ryhmän B osallistujien osajoukon (immunologian alajoukon) osalta.
Aikaikkuna: Ryhmä A: Päivästä 1 päivään 8; Ryhmä B (paitsi elinsiirtoon osallistujat): päivästä 1 päivään 8 annoksen 1 osalta ja päivästä 22 päivään 29 annoksen 2 osalta. Ryhmän B siirtoon osallistujat: päivästä 1 päivään 8 annoksen 1 osalta ja enintään 7 päivää annoksen 2 jälkeen.
|
Paikalliset reaktiot (kipu, arkuus, punoitus/punoitus, kovettuma/turvotus) luokiteltiin kriteereillä, jotka perustuivat US FDA Guidance for Industry "Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers for Preventive Vaccine Clinical Trials" -julkaisussa annettuihin ohjeisiin; ohjeissa käytetään asteita 1 (lievä), 2 (kohtalainen), 3 (vaikea) ja 4 (mahdollisesti hengenvaarallinen). Paikallisten reaktioiden raportointi perustui osallistujan arvioihin osallistujapäiväkirjassa olevien päivittäisten tilattujen raporttien kautta. Ryhmän B immunologian alajoukon osallistujat ovat osa ryhmää B. "Yhteensä"-haarat sisältävät kaikki osallistujat ryhmän A ja ryhmän B immunologian alajoukosta. |
Ryhmä A: Päivästä 1 päivään 8; Ryhmä B (paitsi elinsiirtoon osallistujat): päivästä 1 päivään 8 annoksen 1 osalta ja päivästä 22 päivään 29 annoksen 2 osalta. Ryhmän B siirtoon osallistujat: päivästä 1 päivään 8 annoksen 1 osalta ja enintään 7 päivää annoksen 2 jälkeen.
|
|
Niiden osallistujien määrä ja prosenttiosuus, joilla on pyydetty systeemisiä reaktioita, jotka on kirjattu enintään 7 päivää kunkin IMP-injektion jälkeen ryhmän A ja tietyn ryhmän B osallistujien osajoukon (immunologian alajoukon) osalta.
Aikaikkuna: Ryhmä A: Päivästä 1 päivään 8; Ryhmä B (paitsi elinsiirtoon osallistujat): päivästä 1 päivään 8 annoksen 1 osalta ja päivästä 22 päivään 29 annoksen 2 osalta. Ryhmän B siirtoon osallistujat: päivästä 1 päivään 8 annoksen 1 osalta ja enintään 7 päivää annoksen 2 jälkeen.
|
Systeemiset reaktiot (pahoinvointi, oksentelu, ripuli, päänsärky, väsymys, lihaskipu, nivelsärky, vilunväristykset ja kuume) luokiteltiin kriteereillä, jotka perustuivat Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston teollisuuden ohjeisiin "Myrkyllisyysluokitusasteikko terveille aikuisille ja nuorille, jotka on ilmoittautunut ennaltaehkäisevään rokotteeseen. Kliiniset tutkimukset"; ohjeissa käytetään asteita 1 (lievä), 2 (kohtalainen), 3 (vaikea) ja 4 (mahdollisesti hengenvaarallinen). Systeemisistä reaktioista raportoiminen perustui osallistujan arvioihin osallistujien päiväkirjoissa olevien päivittäisten tilattujen raporttien kautta. Ryhmän B immunologian alajoukon osallistujat ovat osa ryhmää B. "Yhteensä"-haarat sisältävät kaikki osallistujat ryhmän A ja ryhmän B immunologian alajoukosta. |
Ryhmä A: Päivästä 1 päivään 8; Ryhmä B (paitsi elinsiirtoon osallistujat): päivästä 1 päivään 8 annoksen 1 osalta ja päivästä 22 päivään 29 annoksen 2 osalta. Ryhmän B siirtoon osallistujat: päivästä 1 päivään 8 annoksen 1 osalta ja enintään 7 päivää annoksen 2 jälkeen.
|
|
Niiden osallistujien määrä ja prosenttiosuus, joilla on vähintään yksi ei-toivottu TEAE, joka esiintyi enintään 28 päivää IMP-injektion jälkeen kussakin hoitoryhmässä ryhmän A ja valitun ryhmän B osallistujien alajoukon (immunologian alajoukon) osalta
Aikaikkuna: Ryhmä A: enintään 28 päivää annoksen 1 jälkeen. Ryhmä B: enintään 28 päivää annoksen 1 jälkeen ja enintään 28 päivää annoksen 2 jälkeen.
|
TEAE määritellään mitä tahansa haittavaikutukseksi, joka alkaa ensimmäisen IMP-injektion jälkeen tai pahenee ensimmäisen IMP-injektion jälkeen (jos haittavaikutus oli olemassa ennen ensimmäistä IMP-injektiota). Haitalliset haitat, jotka alkavat yli 28 päivää viimeisen IMP:n annon jälkeen, katsotaan hoitoa vaativiksi vain, jos tutkija arvioi niiden liittyvän IMP:hen. Ryhmän B immunologian alajoukon osallistujat ovat osa ryhmää B. "Yhteensä"-haarat sisältävät kaikki osallistujat ryhmän A ja ryhmän B immunologian alajoukosta. |
Ryhmä A: enintään 28 päivää annoksen 1 jälkeen. Ryhmä B: enintään 28 päivää annoksen 1 jälkeen ja enintään 28 päivää annoksen 2 jälkeen.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Neutraloivat vasta-ainetiitterit vertailukannasta ja SARS-CoV-2-variantista B.1.351
Aikaikkuna: Ryhmä A: Lähtötilanteessa (päivä 1) ja päivä 8 ja viikolla 4 päivä 29), viikko 12 (päivä 85) ja viikko 26 (päivä 182). Ryhmä B: Lähtötilanteessa (päivä 1) ja päivä 8 ja viikolla 3 (päivä 22), viikko 4 (päivä 29), viikko 7 (päivä 50), viikko 12 (päivä 85) ja viikko 26 (päivä 182).
|
Ryhmän A osallistujille ja ryhmän B osallistujille (paitsi elinsiirtopotilaille).
Ryhmän B immunologian alajoukon ei-siirteen osallistujat kuuluvat myös vastaavaan ryhmän B haaraan ja siksi niitä esiintyy useammassa kuin yhdessä haarassa/ryhmässä.
Ryhmän A "Yhteensä"-osioon sisältyvät kaikki osallistujat ryhmän A aseista/ryhmistä.
|
Ryhmä A: Lähtötilanteessa (päivä 1) ja päivä 8 ja viikolla 4 päivä 29), viikko 12 (päivä 85) ja viikko 26 (päivä 182). Ryhmä B: Lähtötilanteessa (päivä 1) ja päivä 8 ja viikolla 3 (päivä 22), viikko 4 (päivä 29), viikko 7 (päivä 50), viikko 12 (päivä 85) ja viikko 26 (päivä 182).
|
|
Vasta-ainetiitterit (ELISA) rekombinantti-S1- ja RBD-proteiinille, jotka on johdettu viitteestä ja SARS-CoV-2-variantista B.1.351
Aikaikkuna: Ryhmä A: Lähtötilanteessa (päivä 1) ja päivä 8 ja viikolla 4 päivä 29), viikko 12 (päivä 85) ja viikko 26 (päivä 182). Ryhmä B: Lähtötilanteessa (päivä 1) ja päivä 8 ja viikolla 3 (päivä 22), viikko 4 (päivä 29), viikko 7 (päivä 50), viikko 12 (päivä 85) ja viikko 26 (päivä 182).
|
Ryhmän A osallistujille ja ryhmän B osallistujille (paitsi elinsiirtopotilaille).
Elinsiirtoon osallistumattomat osallistujat ryhmän B immunologian alaryhmässä ovat myös osa vastaavaa ryhmän B haaraa ja siksi niitä esiintyy useammassa kuin yhdessä haarassa/ryhmässä.
Ryhmän A "Yhteensä"-osioon sisältyvät kaikki osallistujat ryhmän A aseista/ryhmistä.
|
Ryhmä A: Lähtötilanteessa (päivä 1) ja päivä 8 ja viikolla 4 päivä 29), viikko 12 (päivä 85) ja viikko 26 (päivä 182). Ryhmä B: Lähtötilanteessa (päivä 1) ja päivä 8 ja viikolla 3 (päivä 22), viikko 4 (päivä 29), viikko 7 (päivä 50), viikko 12 (päivä 85) ja viikko 26 (päivä 182).
|
|
Muunnelman B.1.351 SARS-CoV-2 toiminnallinen ristineutralointi (GMT-suhteet) vertailukannalle
Aikaikkuna: Jopa 26 viikkoa ensimmäisen IMP-injektion jälkeen (annos 1)
|
Vain A-ryhmälle. Geometrisen keskiarvon (GMT) suhde lasketaan jaettuna GMT-vertailu variantin B.1.351 GMT:llä. Ryhmän A "yhteensä" -osioon kuuluvat kaikki osallistujat kahdesta A-ryhmän kahdesta ryhmästä. |
Jopa 26 viikkoa ensimmäisen IMP-injektion jälkeen (annos 1)
|
|
SARS-CoV-2:sta johdetut neutraloivat vasta-ainetiitterit (vertailukanta).
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (1. annoksen päivä) 26 viikkoon annoksen 2 jälkeen
|
Ryhmän B siirtopotilaille, arvioituna lähtötilanteessa (annoksen 1 päivä 1) ja sitten päivänä 8, viikot 4, 12 ja 26 annoksen 1 jälkeen, ja annoksen 2 kohdalla (päivä 1) ja päivänä 8, viikot 4, 12, ja 26 annoksen 2 jälkeen. Koska ryhmän "B-ryhmän immunologian alajoukon siirtoon osallistujat" 11 osallistujaa ovat samat 11 osallistujaa haarassa "B-ryhmän immunologian alajoukon siirtoon osallistujat", tietoja ei esitetä tästä ryhmästä tietojen päällekkäisyyden välttämiseksi. |
Lähtötilanteesta (1. annoksen päivä) 26 viikkoon annoksen 2 jälkeen
|
|
Vasta-ainetiitterit (ELISA) (vertailukanta) SARS-CoV-2:sta peräisin olevalle rekombinantti S1- ja RBD-proteiinille
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta (1. annoksen päivä) 26 viikkoon annoksen 2 jälkeen
|
Ryhmän B siirtopotilaille, arvioituna lähtötilanteessa (annoksen 1 päivä 1) ja sitten päivänä 8, viikot 4, 12 ja 26 annoksen 1 jälkeen, ja annoksen 2 kohdalla (päivä 1) ja päivänä 8, viikot 4, 12, ja 26 annoksen 2 jälkeen. Koska ryhmän "B-ryhmän immunologian alajoukon siirtoon osallistujat" 11 osallistujaa ovat samat 11 osallistujaa haarassa "B-ryhmän immunologian alajoukon siirtoon osallistujat", tietoja ei esitetä tästä ryhmästä tietojen päällekkäisyyden välttämiseksi. |
Lähtötilanteesta (1. annoksen päivä) 26 viikkoon annoksen 2 jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: BioNTech Responsible Person, BioNTech SE
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- BNT162-14
- 2021-002387-50 (EudraCT-numero)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .