Pelacarsenin vaikutus potilaisiin sydäninfarktin jälkeen, jolla on korkea Lp(a)-arvo (PEMILA)

Veren rasva-aineenvaihdunnan heikkeneminen ja krooninen tulehdus ovat mahdollisia ateroskleroosin syitä. Ateroskleroosiprosessin alkuvaiheelle on ominaista endoteelisolujen vaurioituminen, joka johtaa typpioksidin (NO) vapautumiseen ja toimintaan endoteelistä. NO muodostuu endoteelin NO-syntetaasin (NOS-3) vaikutuksesta aminohaposta L-arginiini, joka on voimakkaimmin verisuonen seinämässä ja on myös tärkein ateroskleroosiprosessissa. NOS-3-geeni sijaitsee kromosomissa 7; alueella 7q35-7q36. Funktionaaliset polymorfismit ovat niitä, jotka muuttavat NOS-3:n ilmentymistä tai aktiivisuutta. Funktionaalisista polymorfismista rs2070744, rs3918226 ja rs1799983 yhden nukleotidin polymorfismit (SNP) ovat tärkeitä. NOS-3-geenien vaihtelut aiheuttavat monimuotoisuutta NO:n biologisessa hyötyosuudessa ja ovat vastuussa endoteelin toimintahäiriöstä.

Lipoproteiini (a) (Lp (a)) on lipoproteiinin spesifinen alafraktio, joka on itsenäinen sydän- ja verisuonitautien riskitekijä ja ennustaa jäännösriskin potilailla, joilla on aiempi ateroskleroosi, riippumatta seerumin LDL-kolesterolipitoisuudesta. Lp(a):n verenkierrossa määräytyvät pääasiassa geneettisesti ja vaihtelevat etnisen ryhmän mukaan. Lp(a):lla on ateroskleroottisia, protromboottisia ja tulehdusta edistäviä vaikutuksia. Geeni, joka koodaa apo:ta (a); LPA, sijaitsee kromosomin 6 pitkässä haarassa (6q2,6-2,7), ja useimmat Lp:n (a) variantit voidaan selittää LPA:n geneettisellä monimuotoisuudella. Tähän mennessä tutkituin geneettinen variantti on Kringle-IV type-2 (KIV2) -polymorfismi, joka selittää 30-70 % populaation Lp(a):n monimuotoisuudesta. Jotkut KIV2-replikaatiot liittyvät pienempiin isoformeihin ja korkeampiin plasman Lp(a)-pitoisuuksiin, jotka liittyvät kausaalisesti ja itsenäisesti sepelvaltimotautiin. LPA:ssa KIV2-kopioiden määrä sekä yksi nukleotidipolymorfismi (SNP), rs3798220 ja rs10455872 liittyvät Lp (a) -pitoisuuteen ja sepelvaltimotautiin. Subtilisiini-keksiinikonvertaasi tyypin 9 (PCSK9) estäjien lisäksi antisense-oligonukleotidit (ASO:t) ovat tällä hetkellä vain terapeuttisia aineita, jotka vähentävät merkittävästi seerumin Lp(a)-pitoisuutta ja jotka ovat osoittaneet tehokkuutta kliinisissä kokeissa vähentäen kardiovaskulaarista sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Pelacarsen käyttämällä apolipoproteiinin (a) mRNA:ta vastaan ​​suunnattua ASO:ta vähentää apolipoproteiinin (a) tuotantoa maksassa ja siten Lp:n (a) tasoa.

Kuuden kuukauden satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmä- ja lumekontrolloitu tutkimus sisältää 60 potilasta, joilla on todettu sydän- ja verisuonisairaus (mukaan lukien sydäninfarkti, iskeeminen aivohalvaus tai oireinen ääreisvaltimotauti) ja Lp (a) -tasot yli 700 mg /L.

Tutkijat tekevät anamneesin, kohdennetun kliinisen tutkimuksen, ottavat verinäytteitä laboratoriomittauksia varten, mittaavat ultraäänellä olkapäävaltimon endoteeliriippuvaisen laajentumisen ja kaulavaltimoiden beetajäykkyyden. Potilaat jaetaan kahteen ryhmään satunnaistuslistan mukaan. Ensimmäinen ryhmä saa pelacarsenia 80 mg ihon alle ja toinen ryhmä vastaavaa lumelääkettä. Kuuden kuukauden kuluttua tutkijat toistavat kaikki mainitut tutkimukset. Potilaille tiedotetaan tutkimuksen tarkoituksesta ja kulusta ennen tutkimuksen aloittamista. Kaikki potilaat osallistuvat vapaaehtoisesti, ilman painostusta tai sopimatonta yllytystä ja antavat suostumuksensa allekirjoittamalla suostumuslomakkeen.

Tutkijat olettavat, että sydäninfarktin ja korkeiden Lp(a), Lp(a)- ja Lp(a)-tasojen jälkeisillä potilailla polymorfismit liittyvät tulehduksen indikaattoreihin ja valtimon seinämän rakenteellisiin ja toiminnallisiin ominaisuuksiin; potilailla sydäninfarktin ja äärimmäisen korkeiden Lp(a)-tasojen jälkeen pelakarseeni alentaa Lp(a)-arvoa, joka on tulehduksen indikaattori ja valtimon seinämän rakenteellinen ja toiminnallinen osallistuminen; potilailla sydäninfarktin ja erittäin korkeiden Lp-tasojen (a) jälkeen, pelacarsenin vaikutus Lp:hen (a), tulehduksen indikaattoreihin ja valtimon seinämän rakenteellisiin ja toiminnallisiin ominaisuuksiin riippuu Lp:n (a) spesifisten polymorfismien läsnäolosta.