Pelacarsens inverkan på patienter efter hjärtinfarkt med höga Lp(a)-värden (PEMILA)

Nedsatt blodfettsmetabolism och kronisk inflammation representerar möjliga orsaker till åderförkalkning. Det tidiga skedet av aterosklerosprocessen kännetecknas av endotelcellskada, vilket resulterar i försämrad frisättning och funktion av kväveoxid (NO) från endotelet. NO bildas av endoteliellt NO-syntetas (NOS-3) från aminosyran L-arginin, som är mest uttalad i kärlväggen och också är viktigast vid åderförkalkningsprocessen. NOS-3-genen är belägen på kromosom 7; i regionen 7q35-7q36. Funktionella polymorfismer är de som ändrar uttrycket eller aktiviteten av NOS-3. Bland funktionella polymorfismer är rs2070744, rs3918226 och rs1799983 enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) viktiga. Variationer i NOS-3-gener orsakar mångfald i NO-biotillgänglighet och är ansvariga för endotelial dysfunktion.

Lipoprotein (a) (Lp (a)) är en specifik subfraktion av lipoprotein som är en oberoende riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom och förutsäger den kvarvarande risken hos patienter med redan existerande ateroskleros, oavsett serumkoncentration av LDL-kolesterol. Cirkulerande nivåer av Lp(a) är huvudsakligen genetiskt betingade och varierar beroende på etnisk grupp. Lp(a) har aterosklerotiska, protrombotiska och pro-inflammatoriska effekter. Genen som kodar för apo (a); LPA, ligger på den långa armen av kromosom 6 (6q2,6-2,7) och de flesta varianter i Lp (a) kan förklaras av genetisk mångfald i LPA. Hittills är den mest studerade genetiska varianten Kringle-IV typ-2 (KIV2) polymorfism, vilket förklarar 30-70% av mångfalden i Lp (a) i befolkningen. Vissa KIV2-replikat är associerade med mindre isoformer och högre plasmakoncentrationer av Lp(a) som är kausalt och oberoende associerade med kranskärlssjukdom. Inom LPA är antalet KIV2-kopior, såväl som en nukleotidpolymorfism (SNP), rs3798220 och rs10455872, associerade med Lp(a)-koncentration och kranskärlssjukdom. Förutom subtilisin-kexin-konvertas typ 9 (PCSK9)-hämmare är antisensoligonukleotider (ASOs) för närvarande endast terapeutiska medel som signifikant minskar serumkoncentrationen av Lp(a) och som har visat effektivitet i kliniska prövningar, för att ge minskningar av kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet. Pelacarsen genom att använda en ASO riktad mot mRNA från apolipoprotein (a), minskar produktionen av apolipoprotein (a) i levern och därmed nivån av Lp (a).

En 6-månaders randomiserad, dubbelblind, parallellgrupps- och placebokontrollerad studie kommer att inkludera 60 patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom (CVD) (inklusive hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller symptomatisk perifer artärsjukdom) och Lp(a)-nivåer över 700 mg /L.

Utredarna kommer att göra anamnes, riktad klinisk undersökning, ta blodprover för laboratoriemätningar, ultraljudsmäta endotelberoende dilatation av artären brachialis och beta-stelhet i halspulsåder. Patienterna kommer att delas in i två grupper enligt randomiseringslistan. Den första gruppen kommer att få pelacarsen 80 mg subkutant och den andra gruppen kommer att få motsvarande placebo. Efter 6 månader kommer utredarna att upprepa alla nämnda utredningar. Patienterna kommer att informeras om studiens syfte och förlopp innan studien påbörjas. Alla patienter kommer att delta frivilligt, utan påtryckningar eller olämplig uppmaning och kommer att ge sitt samtycke genom att underteckna samtyckesformuläret.

Utredarna antar att hos patienter efter hjärtinfarkt och höga nivåer av Lp(a), Lp(a) och Lp(a) är polymorfismer associerade med indikatorer på inflammation och strukturellt funktionella egenskaper hos artärväggen; hos patienter efter hjärtinfarkt och extremt höga nivåer av Lp (a), minskar pelacarsen värdet av Lp (a), indikatorer på inflammation och strukturell och funktionell involvering av artärväggen; hos patienter efter hjärtinfarkt och extremt höga nivåer av Lp (a), påverkan av pelacarsen på Lp (a), indikatorer på inflammation och strukturella-funktionella egenskaper hos artärväggen beror på närvaron av specifika polymorfismer för Lp (a).