A Pelacarsen hatása a magas Lp(a)-értékkel rendelkező szívinfarktus (PEMILA) utáni betegekre

A károsodott vérzsír-anyagcsere és a krónikus gyulladás az érelmeszesedés lehetséges okai. Az érelmeszesedés korai stádiumát az endothel sejtkárosodás jellemzi, ami a nitrogén-monoxid (NO) endotéliumból történő felszabadulásának és működésének romlását eredményezi. A NO-t az endoteliális NO-szintetáz (NOS-3) képezi az L-arginin aminosavból, amely leginkább az érfalban fordul elő, és az érelmeszesedés folyamatában is a legfontosabb. A NOS-3 gén a 7. kromoszómán található; a régióban 7q35-7q36. A funkcionális polimorfizmusok azok, amelyek megváltoztatják a NOS-3 expresszióját vagy aktivitását. A funkcionális polimorfizmusok közül fontosak az rs2070744, rs3918226 és rs1799983 egynukleotidos polimorfizmusok (SNP). A NOS-3 gének variációi sokféleséget okoznak a NO biológiai hozzáférhetőségében, és felelősek az endothel diszfunkcióért.

A lipoprotein (a) (Lp (a)) a lipoprotein egy specifikus alfrakciója, amely a szív- és érrendszeri betegségek független kockázati tényezője, és előrejelzi a fennmaradó kockázatot a már meglévő atherosclerosisban szenvedő betegeknél, függetlenül a szérum LDL-koleszterin koncentrációjától. Az Lp(a) keringési szintje főként genetikailag meghatározott, és etnikai csoportonként változik. Az Lp(a) ateroszklerotikus, protrombotikus és gyulladást elősegítő hatással rendelkezik. Az apo-t kódoló gén (a); Az LPA a 6. kromoszóma hosszú karján található (6q2,6-2,7), és az Lp (a) legtöbb változata az LPA genetikai sokféleségével magyarázható. A mai napig a legtöbbet vizsgált genetikai változat a Kringle-IV 2-es típusú (KIV2) polimorfizmus, amely a populáció Lp (a) diverzitásának 30-70%-át magyarázza. Egyes KIV2-replikátumok kisebb izoformákkal és magasabb plazmakoncentrációkkal társulnak az Lp(a)-hoz, amelyek ok-okozatilag és függetlenül kapcsolódnak a szívkoszorúér-betegséghez. Az LPA-n belül a KIV2 kópiák száma, valamint az egy nukleotid polimorfizmus (SNP), az rs3798220 és az rs10455872 az Lp (a) koncentrációval és a szívkoszorúér-betegséggel függ össze. A 9-es típusú szubtilizin-kexin konvertáz (PCSK9) inhibitorok mellett az antiszensz oligonukleotidok (ASO-k) jelenleg csak olyan terápiás szerek, amelyek jelentősen csökkentik a szérum Lp (a) koncentrációját, és amelyek klinikai vizsgálatok során hatásosnak bizonyultak a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésében. A Pelacarsen az apolipoprotein (a) mRNS-e ellen irányuló ASO alkalmazásával csökkenti az apolipoprotein (a) termelődését a májban, és ezáltal az Lp (a) szintjét.

Egy 6 hónapos randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportos és placebo-kontrollos vizsgálatban 60 olyan beteget vonnak be, akiknek megállapított kardiovaszkuláris betegségük (CVD) van (beleértve a szívinfarktust, ischaemiás stroke-ot vagy tünetekkel járó perifériás artériás betegséget) és 700 mg feletti Lp(a). / L.

A kutatók anamnézist készítenek, célzott klinikai vizsgálatot végeznek, vérmintát vesznek laboratóriumi mérésekhez, ultrahanggal mérik a brachialis artéria endothel-függő dilatációját és a nyaki artériák béta-merevségét. A betegeket a randomizációs lista alapján két csoportra osztják. Az első csoport 80 mg pelacarsent kap szubkután, a második csoport pedig a megfelelő placebót. 6 hónap elteltével a nyomozók az összes említett vizsgálatot megismétlik. A betegeket a vizsgálat megkezdése előtt tájékoztatják a vizsgálat céljáról és menetéről. Minden beteg önkéntesen, nyomásgyakorlás vagy nem megfelelő ösztönzés nélkül vesz részt, és a beleegyező nyilatkozat aláírásával adja meg hozzájárulását.

A kutatók azt feltételezik, hogy a szívinfarktuson átesett és magas Lp(a), Lp(a) és Lp(a) polimorfizmusok a gyulladás indikátoraival és az artériás fal szerkezeti-funkcionális tulajdonságaival járnak együtt; szívinfarktus és rendkívül magas Lp(a) utáni betegeknél a pelacarsen csökkenti az Lp(a) értékét, amely a gyulladás indikátora, valamint az artériafal szerkezeti és funkcionális érintettsége; Szívinfarktus és rendkívül magas Lp (a) utáni betegeknél a pelacarsen Lp-re (a), a gyulladás indikátoraira és az artériás fal szerkezeti-funkcionális tulajdonságaira gyakorolt ​​​​hatása az Lp (a) specifikus polimorfizmusainak jelenlététől függ.