Pelacarsens indflydelse på patienter efter myokardieinfarkt med høje Lp(a)-værdier (PEMILA)

Nedsat blodfedtstofskifte og kronisk inflammation repræsenterer mulige årsager til åreforkalkning. Det tidlige stadie af åreforkalkningsprocessen er karakteriseret ved endotelcellebeskadigelse, som resulterer i nedsat frigivelse og funktion af nitrogenoxid (NO) fra endotelet. NO dannes af endotel NO-syntetase (NOS-3) fra aminosyren L-arginin, som er mest udtalt i karvæggen og også er vigtigst i åreforkalkningsprocessen. NOS-3-genet er placeret på kromosom 7; i regionen 7q35-7q36. Funktionelle polymorfier er dem, der ændrer ekspressionen eller aktiviteten af ​​NOS-3. Blandt funktionelle polymorfier er rs2070744, rs3918226 og rs1799983 enkeltnukleotidpolymorfier (SNP) vigtige. Variationer i NOS-3 generne forårsager diversitet i NO biotilgængelighed og er ansvarlige for endotel dysfunktion.

Lipoprotein (a) (Lp (a)) er en specifik underfraktion af lipoprotein, der er en uafhængig risikofaktor for hjertekarsygdomme og forudsiger den resterende risiko hos patienter med allerede eksisterende åreforkalkning, uanset serum-LDL-kolesterolkoncentration. Cirkulerende niveauer af Lp(a) er hovedsageligt genetisk bestemt og varierer alt efter etnisk gruppe. Lp(a) har aterosklerotiske, protrombotiske og pro-inflammatoriske virkninger. Genet, der koder for apo (a); LPA, er placeret på den lange arm af kromosom 6 (6q2,6-2,7), og de fleste varianter i Lp (a) kan forklares med genetisk diversitet i LPA. Til dato er den mest undersøgte genetiske variant Kringle-IV type-2 (KIV2) polymorfi, som forklarer 30-70% af mangfoldigheden i Lp(a) i befolkningen. Nogle KIV2-replikater er forbundet med mindre isoformer og højere plasmakoncentrationer af Lp(a), som er kausalt og uafhængigt forbundet med koronar hjertesygdom. Inden for LPA er antallet af KIV2-kopier, såvel som én nukleotidpolymorfi (SNP), rs3798220 og rs10455872, forbundet med Lp(a)-koncentration og koronar hjertesygdom. Udover subtilisin-kexin convertase type 9 (PCSK9) hæmmere er antisense oligonukleotider (ASO'er) i øjeblikket kun terapeutiske midler, der signifikant reducerer serum Lp (a) koncentrationen, og som har vist effektivitet i kliniske forsøg, for at give reduktioner i kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. Pelacarsen ved at bruge en ASO rettet mod mRNA fra apolipoprotein (a), reducerer produktionen af ​​apolipoprotein (a) i leveren og dermed niveauet af Lp (a).

Et 6-måneders randomiseret, dobbeltblindt, parallelgruppe- og placebokontrolleret studie vil omfatte 60 patienter med etableret kardiovaskulær sygdom (CVD) (inklusive myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde eller symptomatisk perifer arteriesygdom) og Lp (a) niveauer over 700 mg / L.

Efterforskerne vil lave anamnese, målrettede kliniske undersøgelser, tage blodprøver til laboratoriemålinger, ultralyd måle endotelafhængig dilatation af brachialisarterien og beta-stivhed af halspulsårerne. Patienterne vil blive opdelt i to grupper i henhold til randomiseringslisten. Den første gruppe vil modtage pelacarsen 80 mg subkutant, og den anden gruppe vil modtage tilsvarende placebo. Efter 6 måneder vil efterforskerne gentage alle de nævnte undersøgelser. Patienterne vil blive informeret om formålet med og forløbet af undersøgelsen, inden undersøgelsen påbegyndes. Alle patienter vil deltage frivilligt, uden pres eller upassende tilskyndelse og vil give samtykke ved at underskrive samtykkeerklæringen.

Efterforskerne antager, at hos patienter efter myokardieinfarkt og høje niveauer af Lp(a), Lp(a) og Lp(a) er polymorfismer forbundet med indikatorer for inflammation og strukturelle-funktionelle egenskaber af arterievæggen; hos patienter efter myokardieinfarkt og ekstremt høje niveauer af Lp(a), reducerer pelacarsen værdien af ​​Lp(a), indikatorer for inflammation og strukturel og funktionel involvering af arterievæggen; hos patienter efter myokardieinfarkt og ekstremt høje niveauer af Lp (a), afhænger pelacarsens indflydelse på Lp (a), indikatorer for inflammation og strukturelle funktionelle egenskaber af arterievæggen af ​​tilstedeværelsen af ​​specifikke polymorfier for Lp (a).