Influenza di Pelacarsen sui pazienti dopo infarto del miocardio con valori elevati di Lp(a) (PEMILA)

Il metabolismo alterato dei grassi nel sangue e l'infiammazione cronica rappresentano possibili cause di aterosclerosi. La fase iniziale del processo di aterosclerosi è caratterizzata da danno delle cellule endoteliali, che si traduce in un alterato rilascio e funzione dell'ossido nitrico (NO) dall'endotelio. L'NO è formato dalla NO sintetasi endoteliale (NOS-3) dall'aminoacido L-arginina, che è più pronunciato nella parete vascolare ed è anche più importante nel processo di aterosclerosi. Il gene NOS-3 si trova sul cromosoma 7; nella regione 7q35-7q36. I polimorfismi funzionali sono quelli che alterano l'espressione o l'attività di NOS-3. Tra i polimorfismi funzionali, sono importanti i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) rs2070744, rs3918226 e rs1799983. Le variazioni nei geni NOS-3 causano diversità nella biodisponibilità di NO e sono responsabili della disfunzione endoteliale.

La lipoproteina (a) (Lp (a)) è una sottofrazione specifica della lipoproteina che è un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari e predice il rischio residuo nei pazienti con aterosclerosi preesistente, indipendentemente dalla concentrazione sierica di colesterolo LDL. I livelli circolanti di Lp(a) sono principalmente determinati geneticamente e variano a seconda del gruppo etnico. Lp(a) ha effetti aterosclerotici, protrombotici e pro-infiammatori. Il gene che codifica per apo (a); LPA, si trova sul braccio lungo del cromosoma 6 (6q2,6-2,7) e la maggior parte delle varianti in Lp (a) possono essere spiegate dalla diversità genetica in LPA. Ad oggi, la variante genetica più studiata è il polimorfismo Kringle-IV di tipo 2 (KIV2), che spiega il 30-70% della diversità di Lp (a) nella popolazione. Alcuni replicati di KIV2 sono associati a isoforme più piccole e concentrazioni plasmatiche più elevate di Lp (a) che sono causalmente e indipendentemente associate alla malattia coronarica. All'interno di LPA, il numero di copie di KIV2, così come un polimorfismo nucleotidico (SNP), rs3798220 e rs10455872, sono associati alla concentrazione di Lp (a) e alla malattia coronarica. Oltre agli inibitori della subtilisina-kexina convertasi di tipo 9 (PCSK9), gli oligonucleotidi antisenso (ASO) sono attualmente solo agenti terapeutici che riducono significativamente la concentrazione sierica di Lp (a) e che hanno dimostrato efficacia negli studi clinici, per fornire riduzioni della morbilità e mortalità cardiovascolare. Pelacarsen utilizzando un ASO diretto contro l'mRNA dell'apolipoproteina (a), riduce la produzione di apolipoproteina (a) nel fegato e quindi il livello di Lp (a).

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli e controllato con placebo della durata di 6 mesi includerà 60 pazienti con malattia cardiovascolare accertata (CVD) (inclusi infarto del miocardio, ictus ischemico o malattia sintomatica delle arterie periferiche) e livelli di Lp (a) superiori a 700 mg / l.

Gli investigatori eseguiranno l'anamnesi, l'esame clinico mirato, preleveranno campioni di sangue per le misurazioni di laboratorio, misureranno la dilatazione endotelio-dipendente dell'arteria brachiale e la rigidità beta delle arterie carotidi. I pazienti saranno divisi in due gruppi secondo l'elenco di randomizzazione. Il primo gruppo riceverà pelacarsen 80 mg per via sottocutanea e il secondo gruppo riceverà il corrispondente placebo. Dopo 6 mesi, gli investigatori ripeteranno tutte le indagini menzionate. I pazienti saranno informati sullo scopo e sul corso dello studio prima di iniziare lo studio. Tutti i pazienti parteciperanno volontariamente, senza pressioni o istigazioni inappropriate e daranno il consenso firmando il modulo di consenso.

I ricercatori ipotizzano che nei pazienti dopo infarto miocardico e livelli elevati di polimorfismi Lp (a), Lp (a) e Lp (a) siano associati a indicatori di infiammazione e proprietà strutturale-funzionali della parete arteriosa; nei pazienti dopo infarto miocardico e livelli estremamente elevati di Lp(a), pelacarsen riduce il valore di Lp(a), indicatori di infiammazione e coinvolgimento strutturale e funzionale della parete arteriosa; nei pazienti dopo infarto miocardico e livelli estremamente elevati di Lp (a), l'influenza del pelacarsen su Lp (a), indicatori di infiammazione e proprietà strutturale-funzionali della parete arteriosa dipende dalla presenza di polimorfismi specifici per Lp (a).