Influência do Pelacarsen em Pacientes Após Infarto do Miocárdio com Valores Elevados de Lp(a) (PEMILA)

Metabolismo de gordura no sangue prejudicado e inflamação crônica representam possíveis causas de aterosclerose. A fase inicial do processo de aterosclerose é caracterizada por danos às células endoteliais, o que resulta em liberação e função prejudicadas do óxido nítrico (NO) do endotélio. O NO é formado pela NO sintetase endotelial (NOS-3) do aminoácido L-arginina, que é mais pronunciado na parede vascular e também é mais importante no processo de aterosclerose. O gene NOS-3 está localizado no cromossomo 7; na região 7q35-7q36. Os polimorfismos funcionais são aqueles que alteram a expressão ou atividade da NOS-3. Entre os polimorfismos funcionais, os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) rs2070744, rs3918226 e rs1799983 são importantes. Variações nos genes NOS-3 causam diversidade na biodisponibilidade do NO e são responsáveis ​​pela disfunção endotelial.

A lipoproteína (a) (Lp (a)) é uma subfração específica da lipoproteína que é um fator de risco independente para doença cardiovascular e prediz o risco residual em pacientes com aterosclerose pré-existente, independentemente da concentração sérica de colesterol LDL. Os níveis circulantes de Lp(a) são determinados principalmente geneticamente e variam de acordo com o grupo étnico. A Lp(a) tem efeitos ateroscleróticos, pró-trombóticos e pró-inflamatórios. O gene que codifica apo (a); O LPA, está localizado no braço longo do cromossomo 6 (6q2,6-2,7) e a maioria das variantes em Lp (a) pode ser explicada pela diversidade genética no LPA. Até o momento, a variante genética mais estudada é o polimorfismo Kringle-IV tipo 2 (KIV2), que explica 30-70% da diversidade em Lp(a) na população. Algumas réplicas de KIV2 estão associadas a isoformas menores e concentrações plasmáticas mais altas de Lp (a), que são causal e independentemente associadas à doença cardíaca coronária. Dentro do LPA, o número de cópias de KIV2, bem como um polimorfismo de nucleotídeo (SNP), rs3798220 e rs10455872, estão associados à concentração de Lp (a) e doença cardíaca coronária. Além dos inibidores da subtilisina-kexina convertase tipo 9 (PCSK9), os oligonucleotídeos antisense (ASOs) são atualmente apenas agentes terapêuticos que reduzem significativamente a concentração sérica de Lp (a) e que demonstraram eficácia em ensaios clínicos para proporcionar reduções na morbidade e mortalidade cardiovascular. Pelacarsen usando um ASO direcionado contra o mRNA da apolipoproteína (a), reduz a produção de apolipoproteína (a) no fígado e, portanto, o nível de Lp (a).

Um estudo randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo e controlado por placebo com duração de 6 meses incluirá 60 pacientes com doença cardiovascular estabelecida (DCV) (incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou doença arterial periférica sintomática) e níveis de Lp (a) acima de 700 mg / EU.

Os pesquisadores farão anamnese, exame clínico direcionado, colherão amostras de sangue para medidas laboratoriais, medirão com ultrassom a dilatação endotélio-dependente da artéria braquial e a rigidez beta das artérias carótidas. Os pacientes serão divididos em dois grupos de acordo com a lista de randomização. O primeiro grupo receberá pelacarsen 80 mg por via subcutânea e o segundo grupo receberá o placebo correspondente. Após 6 meses, os investigadores repetirão todas as investigações mencionadas. Os pacientes serão informados sobre o objetivo e o curso do estudo antes de iniciar o estudo. Todos os pacientes participarão voluntariamente, sem pressão ou instigação inadequada e darão consentimento assinando o termo de consentimento.

Os pesquisadores levantam a hipótese de que em pacientes após infarto do miocárdio e altos níveis de polimorfismos de Lp (a), Lp (a) e Lp (a) estão associados a indicadores de inflamação e propriedades estruturais e funcionais da parede arterial; em pacientes após infarto do miocárdio e níveis extremamente elevados de Lp (a), pelacarsen reduz o valor de Lp (a), indicadores de inflamação e comprometimento estrutural e funcional da parede arterial; em pacientes após infarto do miocárdio e níveis extremamente elevados de Lp (a), a influência de pelacarsen sobre Lp (a), indicadores de inflamação e propriedades estrutural-funcionais da parede arterial depende da presença de polimorfismos específicos para Lp (a).