Invloed van Pelacarsen op patiënten na een myocardinfarct met hoge Lp(a)-waarden (PEMILA)

Een verminderd bloedvetmetabolisme en chronische ontsteking zijn mogelijke oorzaken van atherosclerose. Het vroege stadium van het atheroscleroseproces wordt gekenmerkt door endotheelcelbeschadiging, wat resulteert in een verminderde afgifte en functie van stikstofmonoxide (NO) uit het endotheel. NO wordt gevormd door endotheliaal NO-synthetase (NOS-3) uit het aminozuur L-arginine, dat het meest uitgesproken is in de vaatwand en ook het belangrijkst is in het proces van atherosclerose. Het NOS-3-gen bevindt zich op chromosoom 7; in de regio 7q35-7q36. Functionele polymorfismen zijn polymorfismen die de expressie of activiteit van NOS-3 veranderen. Onder functionele polymorfismen zijn rs2070744, rs3918226 en rs1799983 single nucleotide polymorphisms (SNP) belangrijk. Variaties in de NOS-3-genen veroorzaken diversiteit in de biologische beschikbaarheid van NO en zijn verantwoordelijk voor endotheliale disfunctie.

Lipoproteïne (a) (Lp (a)) is een specifieke subfractie van lipoproteïne die een onafhankelijke risicofactor is voor hart- en vaatziekten en het restrisico voorspelt bij patiënten met reeds bestaande atherosclerose, ongeacht de serum-LDL-cholesterolconcentratie. Circulerende niveaus van Lp(a) zijn voornamelijk genetisch bepaald en variëren per etnische groep. Lp(a) heeft atherosclerotische, protrombotische en pro-inflammatoire effecten. Het gen dat codeert voor apo (a); LPA bevindt zich op de lange arm van chromosoom 6 (6q2,6-2,7) en de meeste varianten in Lp (a) kunnen worden verklaard door genetische diversiteit in LPA. Tot op heden is de meest bestudeerde genetische variant het Kringle-IV type-2 (KIV2) polymorfisme, dat 30-70% van de diversiteit in Lp(a) in de populatie verklaart. Sommige KIV2-replicaties zijn geassocieerd met kleinere isovormen en hogere plasmaconcentraties van Lp (a), die causaal en onafhankelijk geassocieerd zijn met coronaire hartziekten. Binnen LPA zijn het aantal KIV2-kopieën, evenals één nucleotide polymorfisme (SNP), rs3798220 en rs10455872, geassocieerd met Lp (a) -concentratie en coronaire hartziekte. Naast subtilisine-kexine-convertase type 9 (PCSK9)-remmers, zijn antisense-oligonucleotiden (ASO's) momenteel alleen therapeutische middelen die de Lp(a)-concentratie in het serum significant verlagen en die in klinische onderzoeken doeltreffend zijn gebleken om de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen. Pelacarsen vermindert door het gebruik van een ASO gericht tegen het mRNA van apolipoproteïne (a) de aanmaak van apolipoproteïne (a) in de lever en daarmee het niveau van Lp (a).

Een 6 maanden durend gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen omvat 60 patiënten met vastgestelde cardiovasculaire aandoeningen (HVZ) (inclusief myocardinfarct, ischemische beroerte of symptomatische perifere arterieziekte) en Lp(a)-waarden boven 700 mg / L.

De onderzoekers doen anamnese, gericht klinisch onderzoek, nemen bloedmonsters voor laboratoriummetingen, meten echografisch de endotheelafhankelijke dilatatie van de arteria brachialis en bètastijfheid van halsslagaders. Patiënten worden volgens de randomisatielijst in twee groepen verdeeld. De eerste groep krijgt subcutaan pelacarsen 80 mg toegediend en de tweede groep krijgt overeenkomstige placebo. Na 6 maanden herhalen de onderzoekers alle genoemde onderzoeken. Patiënten zullen worden geïnformeerd over het doel en het verloop van het onderzoek voordat het onderzoek wordt gestart. Alle patiënten zullen vrijwillig deelnemen, zonder druk of ongepaste aansporing en zullen toestemming geven door het toestemmingsformulier te ondertekenen.

De onderzoekers veronderstellen dat bij patiënten na een hartinfarct en hoge niveaus van Lp (a), Lp (a) en Lp (a) polymorfismen geassocieerd zijn met indicatoren van ontsteking en structureel-functionele eigenschappen van de arteriële wand; bij patiënten na een hartinfarct en extreem hoge niveaus van Lp (a), vermindert pelacarsen de waarde van Lp (a), indicatoren van ontsteking en structurele en functionele betrokkenheid van de arteriële wand; bij patiënten na een myocardinfarct en extreem hoge niveaus van Lp (a), hangt de invloed van pelacarsen op Lp (a), indicatoren van ontsteking en structureel-functionele eigenschappen van de arteriële wand af van de aanwezigheid van specifieke polymorfismen voor Lp (a).