Влияние пелакарсена на пациентов после инфаркта миокарда с высокими значениями Lp(a) (PEMILA)

Нарушение метаболизма жиров в крови и хроническое воспаление являются возможными причинами атеросклероза. Ранняя стадия атеросклеротического процесса характеризуется повреждением эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению высвобождения и функции оксида азота (NO) из эндотелия. NO образуется эндотелиальной NO-синтетазой (NOS-3) из аминокислоты L-аргинина, которая наиболее выражена в сосудистой стенке, а также имеет наибольшее значение в процессе атеросклероза. Ген NOS-3 расположен на хромосоме 7; в районе 7q35-7q36. Функциональные полиморфизмы — это те, которые изменяют экспрессию или активность NOS-3. Среди функциональных полиморфизмов важное значение имеют однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) rs2070744, rs3918226 и rs1799983. Вариации в генах NOS-3 вызывают разнообразие биодоступности NO и ответственны за дисфункцию эндотелия.

Липопротеин (а) (Lp (а)) представляет собой специфическую субфракцию липопротеинов, которая является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и предсказывает остаточный риск у пациентов с ранее существовавшим атеросклерозом, независимо от концентрации холестерина ЛПНП в сыворотке. Циркулирующие уровни Lp(a) в основном определяются генетически и варьируют в зависимости от этнической группы. Лп(а) оказывает атеросклеротическое, протромботическое и провоспалительное действие. Ген, кодирующий апо (а); LPA расположен на длинном плече хромосомы 6 (6q2,6-2,7), и большинство вариантов Lp (a) можно объяснить генетическим разнообразием LPA. На сегодняшний день наиболее изученным генетическим вариантом является полиморфизм Kringle-IV type-2 (KIV2), который объясняет 30-70% разнообразия Lp(a) в популяции. Некоторые повторы KIV2 связаны с меньшими изоформами и более высокими концентрациями в плазме Lp (a), которые причинно и независимо связаны с ишемической болезнью сердца. В пределах LPA количество копий KIV2, а также однонуклеотидный полиморфизм (SNP), rs3798220 и rs10455872 связаны с концентрацией Lp(a) и ишемической болезнью сердца. Помимо ингибиторов субтилизин-кексинконвертазы типа 9 (PCSK9), антисмысловые олигонуклеотиды (АСО) в настоящее время являются единственными терапевтическими агентами, которые значительно снижают концентрацию липопротеина (а) в сыворотке и которые показали эффективность в клинических испытаниях для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Пелакарсен с помощью АСО, направленной против мРНК аполипопротеина (а), снижает продукцию аполипопротеина (а) в печени и, таким образом, уровень Лп (а).

В 6-месячное рандомизированное, двойное слепое, параллельное групповое и плацебо-контролируемое исследование будут включены 60 пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) (включая инфаркт миокарда, ишемический инсульт или симптоматическое заболевание периферических артерий) и уровнем липопротеина (а) выше 700 мг. / Л.

Исследователи соберут анамнез, прицельное клиническое обследование, возьмут образцы крови для лабораторных исследований, УЗИ определят эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии и бета-ригидность сонных артерий. Пациенты будут разделены на две группы в соответствии со списком рандомизации. Первая группа получит пелакарсен 80 мг подкожно, а вторая группа получит соответствующее плацебо. Через 6 месяцев следователи повторят все упомянутые исследования. Пациенты будут проинформированы о цели и ходе исследования до начала исследования. Все пациенты будут участвовать добровольно, без давления или ненадлежащего подстрекательства и дадут согласие, подписав форму согласия.

Исследователи предполагают, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, и при высоком уровне Лп(а), Лп(а) и Лп(а) полиморфизмы связаны с показателями воспаления и структурно-функциональными свойствами артериальной стенки; у больных после инфаркта миокарда и экстремально высоких уровней Лп(а) пелакарсен снижает величину Лп(а), показатели воспаления и структурно-функционального поражения артериальной стенки; у больных после инфаркта миокарда и экстремально высоких уровней Лп (а) влияние пелакарсена на Лп (а), показатели воспаления и структурно-функциональные свойства артериальной стенки зависит от наличия специфических полиморфизмов для Лп (а).